核内因子κB障害とα-シヌクレイン病理.パーキンソン病の病態における重要な相互作用

Nuclear Factor-κB Dysregulation and α-Synuclein Pathology: Critical Interplay in the Pathogenesis of Parkinson's Disease.

• Arianna Bellucci
• Luigi Bubacco
• Francesca Longhena
• Edoardo Parrella
• Gaia Faustini
• Vanessa Porrini
• Federica Bono
• Cristina Missale
• Marina Pizzi

抄録

パーキンソン病（PD）の典型的な運動症状の発症の根底には、黒質直腸系のドーパミン作動性ニューロンの喪失があります。レビー小体（LB）とレビーニューライト（LN）は、主に不溶性のα-シヌクレイン（α-シヌクレイン）フィブリルで構成されるタンパク質性の介在物であり、パーキンソン病患者の脳の重要な神経病理学的特徴となっています。説得力のある証拠は、PDの初期の前駆期において、シナプス末端および軸索の変化が開始され、逆行性の変性プロセスを促進し、その結果、神経系のドーパミン作動性ニューロンの喪失に至るということを支持している。これにもかかわらず、分子的誘因はまだ完全には解明されていない。α-syn線維性凝集が初期のシナプスおよび軸索障害を誘発し、黒質変性を引き起こすことが示されていますが、α-syn線維性凝集がどのようにして始まるのか、またなぜ始まるのかについては、いまだに無視されています。炎症とアポトーシスの主要な制御因子である核因子-κB（NF-κB）転写因子は、全身老化の脳プログラミングやいくつかの神経変性疾患の発症に関与しています。NF-κB ファクターファミリーは、5 つの異なるサブユニット（c-Rel、p65/RelA、p50、RelB、p52）から構成されており、これらが結合して転写活性な二量体を形成しています。様々な知見から、PDにおけるRelAの役割が指摘されている。興味深いことに、PD患者の神経細胞やグリア細胞では、RelAの核内量が異常に増加している。RelAを阻害すると、（1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン）MPTPや1-メチル-4-フェニルピリジニウム（MPP+）の毒性に対して神経保護作用を示し、この因子が神経細胞の回復力を低下させていることが示唆された。逆に、c-Relサブユニットは神経保護作用を発揮する。我々は最近、c-Relを欠損したマウスでは、進行性の脳α-syn蓄積と初期のシナプス変化によって特徴づけられるPD様の運動・非運動表現型を呈することを報告した。この証拠は、この転写因子の調節障害がPDの発症に関与している可能性を支持している。本レビューでは、PDにおけるNF-κBの制御異常とα-syn病理の相互作用の可能性を支持する観察を強調し、この障害の発症に関与する新規の潜在的なメカニズムを明らかにすることを目的としている。

The loss of dopaminergic neurons of the nigrostriatal system underlies the onset of the typical motor symptoms of Parkinson's disease (PD). Lewy bodies (LB) and Lewy neurites (LN), proteinaceous inclusions mainly composed of insoluble α-synuclein (α-syn) fibrils are key neuropathological hallmarks of the brain of affected patients. Compelling evidence supports that in the early prodromal phases of PD, synaptic terminal and axonal alterations initiate and drive a retrograde degeneration process culminating with the loss of nigral dopaminergic neurons. This notwithstanding, the molecular triggers remain to be fully elucidated. Although it has been shown that α-syn fibrillary aggregation can induce early synaptic and axonal impairment and cause nigrostriatal degeneration, we still ignore how and why α-syn fibrillation begins. Nuclear factor-κB (NF-κB) transcription factors, key regulators of inflammation and apoptosis, are involved in the brain programming of systemic aging as well as in the pathogenesis of several neurodegenerative diseases. The NF-κB family of factors consists of five different subunits (c-Rel, p65/RelA, p50, RelB, and p52), which combine to form transcriptionally active dimers. Different findings point out a role of RelA in PD. Interestingly, the nuclear content of RelA is abnormally increased in nigral dopamine (DA) neurons and glial cells of PD patients. Inhibition of RelA exert neuroprotection against (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) MPTP and 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+) toxicity, suggesting that this factor decreases neuronal resilience. Conversely, the c-Rel subunit can exert neuroprotective actions. We recently described that mice deficient for c-Rel develop a PD-like motor and non-motor phenotype characterized by progressive brain α-syn accumulation and early synaptic changes preceding the frank loss of nigrostriatal neurons. This evidence supports that dysregulations in this transcription factors may be involved in the onset of PD. This review highlights observations supporting a possible interplay between NF-κB dysregulation and α-syn pathology in PD, with the aim to disclose novel potential mechanisms involved in the pathogenesis of this disorder.

Copyright © 2020 Bellucci, Bubacco, Longhena, Parrella, Faustini, Porrini, Bono, Missale and Pizzi.