マウス成体海馬における記憶統合におけるDCCのシナプス前後の役割

Pre- and post-synaptic roles for DCC in memory consolidation in the adult mouse hippocampus.

• Stephen D Glasgow
• Edwin W Wong
• Greta Thompson-Steckel
• Nathalie Marcal
• Philippe Séguéla
• Edward S Ruthazer
• Timothy E Kennedy

抄録

大腸癌（DCC）で欠失した受容体とそのリガンドであるNetrin-1は、発生時の軸索誘導に不可欠であり、成熟脳のニューロンで発現している。Netrin-1はGluA1を含むα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸受容体（AMPAR）をリクルートし、CA3-CA1海馬シャッファー側副シナプスでの長期増強（LTP）に重要であるが、グルタミン酸ニューロンからの条件付きDCC欠失は海馬依存性の空間記憶に障害を与え、LTP誘導を著しく阻害する。DCCはシナプス後密度の耐洗剤性成分と共分画するが、シナプス前末端に分化する軸索成長円錐体に富む。成熟した神経回路の機能に対するDCCのシナプス前およびシナプス後の特異的な寄与はまだ同定されていない。海馬サブ領域特異的なDCCの条件付き欠失を用いて、CA1海馬錐体細胞からのDCC欠失は、空間記憶の障害、安静時膜電位の上昇、樹状突起の形態異常、自発的興奮性シナプス後活動の弱体化、シナプス後アダプターおよびシグナル伝達タンパク質のレベル低下をもたらしたが、LTPを誘導する能力は無傷のままであった。対照的に、CA3ニューロンからDCCを欠失させても、CA1錐体ニューロンの固有の電気生理学的特性には検出可能な変化は見られなかったが、新しい物体の場所認識タスクのパフォーマンスは低下し、シャッファー側副シナプスにおける興奮性シナプス伝達とLTPは低下した。これらの結果から、空間記憶の基礎となる海馬のシナプス可塑性にDCCがシナプス前後で特異的に寄与していることが明らかになった。

The receptor deleted in colorectal cancer (DCC) and its ligand netrin-1 are essential for axon guidance during development and are expressed by neurons in the mature brain. Netrin-1 recruits GluA1-containing α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors (AMPARs) and is critical for long-term potentiation (LTP) at CA3-CA1 hippocampal Schaffer collateral synapses, while conditional DCC deletion from glutamatergic neurons impairs hippocampal-dependent spatial memory and severely disrupts LTP induction. DCC co-fractionates with the detergent-resistant component of postsynaptic density, yet is enriched in axonal growth cones that differentiate into presynaptic terminals during development. Specific presynaptic and postsynaptic contributions of DCC to the function of mature neural circuits have yet to be identified. Employing hippocampal subregion-specific conditional deletion of DCC, we show that DCC loss from CA1 hippocampal pyramidal neurons resulted in deficits in spatial memory, increased resting membrane potential, abnormal dendritic spine morphology, weaker spontaneous excitatory postsynaptic activity, and reduced levels of postsynaptic adaptor and signaling proteins; however, the capacity to induce LTP remained intact. In contrast, deletion of DCC from CA3 neurons did not induce detectable changes in the intrinsic electrophysiological properties of CA1 pyramidal neurons, but impaired performance on the novel object place recognition task as well as compromised excitatory synaptic transmission and LTP at Schaffer collateral synapses. Together, these findings reveal specific pre- and post-synaptic contributions of DCC to hippocampal synaptic plasticity underlying spatial memory.