胚発生期におけるミトコンドリア応答と化学物質に対する回復力

Mitochondrial response and resilience to anthropogenic chemicals during embryonic development.

• Remy Babich
• Heather Hamlin
• LeeAnne Thayer
• Madeline Dorr
• Zheng Wei
• Andrew Neilson
• Nishad Jayasundara

抄録

ミトコンドリアは細胞の恒常性を維持するために不可欠です。ミトコンドリアは、適切なエネルギー生産を維持するだけでなく、初期のシグナル伝達カスケードやエピジェネティックなプログラミングにおいても重要な役割を果たしているため、最適なミトコンドリア機能は胚発生期には極めて重要である。ミトコンドリアは環境毒素の影響を受けやすい標的であり、現在の規制値では安全と考えられているレベルであっても、潜在的には安全であると考えられている。ほとんどのミトコンドリア解析は、in vitroまたは分離されたミトコンドリアにおける化学物質曝露の影響のみに焦点を当ててきた。しかし、脊椎動物の胚発生期、特に化学物質による侮辱を受けた後の回復期における化学物質曝露のミトコンドリアへの影響については、比較的ほとんど知られていない。本研究では、ゼブラフィッシュ（Danio rerio）を用いて、96 ウェルプレートシステムを用いて、医薬品、工業薬品、農薬など 24 種類の化学物質のミトコンドリアへの影響を調べました。胚発生期の酸素消費率（OCR）をミトコンドリア機能の指標とした。胚発生期のOCR（eOCR）は、24時間化学物質に曝露した直後とその後8時間、清潔な卵水で測定した。各化学物質は、濃度に依存して、ユニークなeOCR応答プロファイルをもたらした。いくつかのeOCR効果は時間の経過とともに持続的または回復可能であったが、いくつかの効果は曝露から取り除かれてから数時間後にしか検出されなかった。また、非単調な用量応答効果やミトコンドリアホルモン分泌も一部の化学物質への曝露後に検出された。以上のことから、化学物質に対するミトコンドリア反応は非常に動的であり、ある化学物質のミトコンドリア毒性を判断する際には慎重に検討する必要があることが示された。

Mitochondria are integral to maintaining cellular homeostasis. Optimum mitochondrial function is critical during embryonic development, as they play a key role in early signaling cascades and epigenetic programming, in addition to sustaining an adequate energy production. Mitochondria are sensitive targets of environmental toxins, potentially even at levels considered safe under current regulatory limits. Most mitochondrial analyses have focused only on chemical exposure effects in vitro or in isolated mitochondria. However, comparatively little is known about mitochondrial effects of chemical exposure during vertebrate embryogenesis, especially during the recovery phase following a chemical insult. Here, we used the zebrafish (Danio rerio), in a 96-well plate system, to examine mitochondrial effects of 24 chemicals including pharmaceuticals, industrial chemicals, and agrochemicals. We used oxygen consumption rate (OCR) during embryogenesis as a proxy for mitochondrial function. Embryonic OCR (eOCR) was measured in clean egg water immediately following 24 h of chemical exposure and subsequently for an additional 8 h. Each chemical, dependent upon the concentration, resulted in a unique eOCR response profile. While some eOCR effects were persistent or recoverable over time, some effects were only detected several hours after being removed from the exposure. Non-monotonic dose response effects as well as mitochondrial hormesis were also detected following exposure to some chemicals. Collectively, our study shows that mitochondrial response to chemicals are highly dynamic and warrant careful consideration when determining mitochondrial toxicity of a given chemical.

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