エンドソームpHとがんとの新たな関係

Emerging links between endosomal pH and cancer.

• Myungjun Ko
• Alfredo Quiñones-Hinojosa
• Rajini Rao

抄録

細胞外酸性化は、広く研究されてきた腫瘍形成の推進因子としてよく知られている。一方、エンドソームのpHの役割は新規であり、比較的研究されていない。エンドソームコンパートメントのpHが、様々な腫瘍の増殖、遊走、幹細胞移植、化学放射線治療に対する感受性を制御していることを示す研究が増えてきており、新たなエビデンスが得られつつある。エンドソームは、細胞と外部環境とのコミュニケーションを仲介する重要なハブである。エンドソームのpHは、分解やリサイクルのための小胞状貨物の仕分けや輸送を細かく制御することで、細胞膜タンパク質、脂質、細胞外シグナル（成長因子受容体やそれらのリガンドを含む）の運命を決定している。その中には、NHE6やNHE9などの電子中性Na/H交換体（NHE）ファミリーの複数のアイソフォームが含まれています。最近の研究では、エンドソームpHとがん悪性腫瘍との関連性の分子機構が明らかになってきている。エピジェネティックリプログラミング、低分子、ナノ粒子によるエンドソームpHの操作は、がん治療における有望な新しい選択肢を提供する可能性がある。本レビューでは、エンドソームpHとがんとの関連性を示すエビデンスをまとめ、エンドソームNa/H交換体の役割とそれががん患者の予後にどのように影響するかに焦点を当て、エンドソームpHの調節が新しいがん治療法の開発にどのように利用できるかを示唆している。

Extracellular acidification is a well-known driver of tumorigenesis that has been extensively studied. In contrast, the role of endosomal pH is novel and relatively unexplored. There is emerging evidence from a growing number of studies showing that the pH of endosomal compartments controls proliferation, migration, stemness, and sensitivity to chemoradiation therapy in a variety of tumors. Endosomes are a crucial hub, mediating cellular communication with the external environment. By finely regulating the sorting and trafficking of vesicular cargo for degradation or recycling, endosomal pH determines the fate of plasma membrane proteins, lipids, and extracellular signals including growth factor receptors and their ligands. Several critical regulators of endosomal pH have been identified, including multiple isoforms of the family of electroneutral Na/H exchangers (NHE) such as NHE6 and NHE9. Recent studies have shed light on molecular mechanisms linking endosomal pH to cancer malignancy. Manipulating endosomal pH by epigenetic reprogramming, small molecules, or nanoparticles may offer promising new options in cancer therapy. In this review, we summarize evidence linking endosomal pH to cancer, with a focus on the role of endosomal Na/H exchangers and how they affect the prognosis of cancer patients, and also suggest how regulation of endosomal pH may be exploited to develop new cancer therapies.