ATP7Bバリアントの浸透率は、ウィルソン病の遺伝的有病率と臨床的有病率の推定値の違いを説明している

ATP7B variant penetrance explains differences between genetic and clinical prevalence estimates for Wilson disease.

• Daniel F Wallace
• James S Dooley

抄録

ウィルソン病（WD）は、銅輸送P型ATPase遺伝子ATP7Bの変異によって引き起こされる銅代謝の遺伝的疾患です。WDの集団有病率の推定値は、一般的には30,000人に1人とされています。しかし、いくつかの遺伝学的研究では、はるかに高い有病率が報告されています。本研究の目的は、ゲノム配列データベースにおける ATP7B 変異体の頻度を決定することにより、WD の集団有病率と、WD 変異体の病原性/ペネトランスを推定することであった。WD に関連する ATP7B 変異体のカタログを作成し、gnomAD データセットからこれらの変異体の頻度情報を抽出した。変異体の病原性は、(a) gnomAD の対立遺伝子頻度を WD 文献の変異体の報告数と比較し、(b) 変異体効果予測アルゴリズムを使用して評価しました。231 個の WD 関連 ATP7B バリアントが gnomAD データセットで同定され、2400 人に 1 人の割合で初期の推定有病率が得られました。浸透率が低いと予測されるWD関連ATP7Bバリアントを除外した後、修正された推定値は約20,000人に1人の有病率を示し、アジア系ユダヤ人とアシュケナジー系ユダヤ人の集団ではより高い有病率を示しました。我々の浸透度基準を用いた最近の他の遺伝学的研究の再解析でも、英国とフランスのWDの集団有病率は報告されているよりも低いことが予測されました。私たちの結果は、報告されているWDの疫学的有病率と遺伝的有病率の間の相違を説明できる可能性があることを示唆しています。また、いくつかのATP7Bバリアントに因果関係を割り当てる際に、浸透度を定義する際の課題も浮き彫りになりました。

Wilson disease (WD) is a genetic disorder of copper metabolism caused by variants in the copper transporting P-type ATPase gene ATP7B. Estimates for WD population prevalence vary with 1 in 30,000 generally quoted. However, some genetic studies have reported much higher prevalence rates. The aim of this study was to estimate the population prevalence of WD and the pathogenicity/penetrance of WD variants by determining the frequency of ATP7B variants in a genomic sequence database. A catalogue of WD-associated ATP7B variants was constructed, and then, frequency information for these was extracted from the gnomAD data set. Pathogenicity of variants was assessed by (a) comparing gnomAD allele frequencies against the number of reports for variants in the WD literature and (b) using variant effect prediction algorithms. 231 WD-associated ATP7B variants were identified in the gnomAD data set, giving an initial estimated population prevalence of around 1 in 2400. After exclusion of WD-associated ATP7B variants with predicted low penetrance, the revised estimate showed a prevalence of around 1 in 20,000, with higher rates in the Asian and Ashkenazi Jewish populations. Reanalysis of other recent genetic studies using our penetrance criteria also predicted lower population prevalences for WD in the UK and France than had been reported. Our results suggest that differences in variant penetrance can explain the discrepancy between reported epidemiological and genetic prevalences of WD. They also highlight the challenge in defining penetrance when assigning causality to some ATP7B variants.