S100A9は、TLR4/TNF経路を介して帯状疱疹神経痛のマウスモデルにおいて重要な役割を果たしています

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Brain Behav. Immun..2020 Mar;S0889-1591(19)31492-8. doi: 10.1016/j.bbi.2020.03.033.Epub 2020-03-31.

S100A9は、TLR4/TNF経路を介して帯状疱疹神経痛のマウスモデルにおいて重要な役割を果たしています

S100A9 plays a pivotal role in a mouse model of herpetic neuralgia via TLR4/TNF pathway.

Cássia R Silva
Bruno M S Melo
Jaqueline R Silva
Alexandre H Lopes
Janaina A Pereira
Nerry T Cecilio
Jonilson Berlink
Giovani G Souza
Guilherme Lucas
Thomas Vogl
Fernando Q Cunha
José C Alves-Filho
Thiago M Cunha

PMID: 32243898 DOI: 10.1016/j.bbi.2020.03.033.

抄録

帯状疱疹性神経痛は，帯状疱疹病後の痛みを伴う疾患であり，水痘帯状疱疹ウイルスが背側感覚節または三叉神経節で再活性化することにより生じる．しかし，帯状疱疹性神経痛の病態生理的メカニズムはよくわかっていません。最近、我々は、感覚神経節における神経免疫-グリア相互作用が、帯状疱疹性神経痛の発症に重要なメカニズムであることを明らかにした。本研究では，HSV-1感染モデルマウスを用いて，ミエロイド細胞が産生する炎症性分子S100A9の帯状疱疹性神経痛発症への寄与を検討した．皮膚のHSV-1感染は，背側根ガングリア（DRG）におけるS100A9発現の増加をもたらすことを明らかにした．DRGへの好中球の浸潤は、HSV-1感染後のS100A9の主な発現源であった。機能的には、S100A9の遺伝的または薬理学的阻害は、HSV-1感染誘発性の機械的疼痛過敏症の発症を損なう。最後に，ヘルペス神経痛におけるS100A9の前頭知覚的役割がTLR4/TNF経路に依存していることを明らかにした．これらの結果は、これまで知られていなかった帯状疱疹神経痛の病態生理に関わるメカニズムを解明し、S100A9が急性帯状疱疹神経痛を対象とした新規治療の重要なターゲットとなる可能性を示唆している。

Herpetic neuralgia is a painful condition following herpes zoster disease, which results from Varicella-zoster virus reactivation in the dorsal or trigeminal sensory ganglia. Nevertheless, the pathophysiological mechanisms involved in herpetic neuralgia are not well understood. Recently, we identified, that neuroimmune-glia interactions in the sensory ganglion is a critical mechanism for the development of herpetic neuralgia. Here, we investigate the contribution of S100A9, a well-known pro-inflammatory molecule produced by myeloid cells, for the development of herpetic neuralgia using a murine model of HSV-1 infection. We found that cutaneous HSV-1 infection results in an increase of S100A9 expression in the Dorsal Root Ganglia (DRGs). Infiltrating neutrophils into the DRGs were the main source of S100A9 post HSV-1 infection. Functionally, genetic or pharmacological inhibition of S100A9 impairs the development of HSV-1 infection-induced mechanical pain hypersensitivity. Finally, we found that the pronociceptive role of S100A9 in herpetic neuralgia depends on the TLR4/TNF pathway. These results unraveled previously unknown mechanisms involved in the pathophysiology of herpetic neuralgia and indicate that S100A9 might be an important target for novel therapies aiming acute herpetic neuralgia.