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トリメチルアミン--オキシドは急性的に心筋収縮力を増加させる | 日本語AI翻訳でPubMed論文検索 | WHITE CROSS 歯科医師向け情報サイト

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Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol..2020 05;318(5):H1272-H1282. doi: 10.1152/ajpheart.00507.2019.Epub 2020-04-03.

トリメチルアミン--オキシドは急性的に心筋収縮力を増加させる

Trimethylamine--oxide acutely increases cardiac muscle contractility.

  • Carlee I Oakley
  • Julian A Vallejo
  • Derek Wang
  • Mark A Gray
  • LeAnn M Tiede-Lewis
  • Tilitha Shawgo
  • Emmanuel Daon
  • George Zorn
  • Jason R Stubbs
  • Michael J Wacker
PMID: 32243768 DOI: 10.1152/ajpheart.00507.2019.

抄録

心血管疾患は慢性腎臓病(CKD)患者の罹患率と死亡率の主な原因である。トリメチルアミンオキシド(TMAO)はCKDで上昇する尿毒症代謝物であり、心血管疾患の非伝統的な危険因子であることが示唆されています。血漿中TMAO濃度の上昇は心血管系の有害な転帰と関連しているが,心筋および平滑筋機能への直接的な影響はまだ完全には解明されていない。我々は、TMAOの病的濃度が急性的に心臓および平滑筋の収縮力を増加させるという仮説を立てた。これらの効果は最終的にCKDにおける心機能障害に寄与する可能性がある。高濃度のTMAOは、ペーシングされたex vivoのヒト心筋生検の収縮力を有意に増加させた(<0.05)。同様に、TMAOはマウスの単離された心臓の収縮力を増大させた(<0.05)。Langendorff装置を介して冠動脈を介してTMAOの逆灌流もまた、心臓の収縮力を向上させた(< 0.05)。対照的に、前駆体分子であるトリメチルアミン(TMA)は、収縮力を変化させなかった(> 0.05)。ペースを合わせた成体マウス心臓の生体外での細胞内カルシウムの変化を捉えるために使用される多光子顕微鏡は、TMAOが細胞内カルシウム蛍光を有意に増加させることを示した(<0.05)。興味深いことに、TMAOの急性投与は、単離された大動脈リングの収縮力に統計的に有意な影響を及ぼさなかった(> 0.05)。我々は、TMAOは心収縮力を直接増加させ、これはTMAO誘発の細胞内カルシウムの増加に対応するが、大動脈の血管平滑筋または内皮機能に急性的に影響を与えないと結論付けた。心筋に対するこのような急性強心作用がCKDにおいて最終的に有益であるか有害であるかは不明である。我々は、マウスとヒトの心臓組織の両方において、TMAOの高濃度の急性的な心筋収縮力をex vivoで増大させることを初めて実証した。心筋収縮力の増強に至った過程についての機序を解明するために、カルシウム指標色素Fluo-4を負荷したex vivo全心臓の細胞内カルシウムを二光子顕微鏡で評価した。TMAOを急性投与するとFluo-4の蛍光が増加し、細胞質カルシウムの増強がTMAOの力産生に対する効果に関与していることが示唆された。最後に、TMAOは大動脈平滑筋の収縮および弛緩特性には影響を及ぼさなかった。我々の結果は、TMAOの心機能に対する新規、急性、直接的な作用を示しており、CKDにおける心血管系の病因に関与する複雑な多臓器間の相互作用を研究する将来のトランスレーショナル研究の基礎を築くのに役立つものである。

Cardiovascular disease is a major cause of morbidity and mortality among patients with chronic kidney disease (CKD). Trimethylamine--oxide (TMAO), a uremic metabolite that is elevated in the setting of CKD, has been implicated as a nontraditional risk factor for cardiovascular disease. While association studies have linked elevated plasma levels of TMAO to adverse cardiovascular outcomes, its direct effect on cardiac and smooth muscle function remains to be fully elucidated. We hypothesized that pathological concentrations of TMAO would acutely increase cardiac and smooth muscle contractility. These effects may ultimately contribute to cardiac dysfunction during CKD. High levels of TMAO significantly increased paced, ex vivo human cardiac muscle biopsy contractility ( < 0.05). Similarly, TMAO augmented contractility in isolated mouse hearts ( < 0.05). Reverse perfusion of TMAO through the coronary arteries via a Langendorff apparatus also enhanced cardiac contractility ( < 0.05). In contrast, the precursor molecule, trimethylamine (TMA), did not alter contractility ( > 0.05). Multiphoton microscopy, used to capture changes in intracellular calcium in paced, adult mouse hearts ex vivo, showed that TMAO significantly increased intracellular calcium fluorescence ( < 0.05). Interestingly, acute administration of TMAO did not have a statistically significant influence on isolated aortic ring contractility ( > 0.05). We conclude that TMAO directly increases the force of cardiac contractility, which corresponds with TMAO-induced increases in intracellular calcium but does not acutely affect vascular smooth muscle or endothelial function of the aorta. It remains to be determined if this acute inotropic action on cardiac muscle is ultimately beneficial or harmful in the setting of CKD. We demonstrate for the first time that elevated concentrations of TMAO acutely augment myocardial contractile force ex vivo in both murine and human cardiac tissue. To gain mechanistic insight into the processes that led to this potentiation in cardiac contraction, we used two-photon microscopy to evaluate intracellular calcium in ex vivo whole hearts loaded with the calcium indicator dye Fluo-4. Acute treatment with TMAO resulted in increased Fluo-4 fluorescence, indicating that augmented cytosolic calcium plays a role in the effects of TMAO on force production. Lastly, TMAO did not show an effect on aortic smooth muscle contraction or relaxation properties. Our results demonstrate novel, acute, and direct actions of TMAO on cardiac function and help lay the groundwork for future translational studies investigating the complex multiorgan interplay involved in cardiovascular pathogenesis during CKD.