非光性視覚サイクルと光性視覚サイクルは、錐体光受容体が媒介する視覚の即時、初期、後期の各段階で異なる制御を行っている

Non-photopic and photopic visual cycles differentially regulate immediate, early, and late phases of cone photoreceptor-mediated vision.

• Rebecca Ward
• Joanna J Kaylor
• Diego F Cobice
• Dionissia A Pepe
• Eoghan M McGarrigle
• Susan E Brockerhoff
• James B Hurley
• Gabriel H Travis
• Breandán N Kennedy

抄録

網膜にある円錐形の光受容体は、広範囲の光強度での視力を可能にしています。しかし、明るい光の中で円錐体視（光視）を可能にするプロセスは十分に理解されていません。円錐体光色素の発色団再生には、網膜色素上皮（RPE）および／または網膜ミュラーグリアが必要とされる。RPEでは、レチノイド異性化酵素Rpe65によって、11-レチノールへのオール-レチニルエステルの異性化が行われている。代替的なレチノイド異性化酵素であるジヒドロセラミドデサチュラーゼ-1（DES1）は、RPEおよびミュラー細胞で発現している。Rpe65とDes1のレチノール異性化酵素活性は、それぞれエミクスタットとフェンレチニドによって阻害される。ここでは、これらの視覚サイクル阻害剤のコーン光視の即時期、初期期、後期期への影響を試験した。周期光条件下で飼育したゼブラフィッシュ幼虫では、フェンレチニドは円錐光視後期の視力を低下させたが、エミクスタット処理したゼブラフィッシュでは予期せず正常な視力を示した。対照的に、広範な暗順応の下で飼育されたemixustat処理幼虫は、大幅に減少した11と付随して大幅に減衰した即時光視ビジョンを表示しました - レチナルドアルデヒド（11cRAL）。光の30分後には、11cRALのレベルが有意に減少したままにもかかわらず、初期の光視ビジョンが回復した。外因性の9 - レチナルドアルデヒドの補充に続いて、即時のコーン光視ビジョンの欠陥は、emixustat -またはフェンレチニド処理された幼虫で救出された。Des1（）またはレチナアルデヒド結合タンパク質1b（）の遺伝子ノックアウトは、ゼブラフィッシュの光視を排除しませんでした。これらの知見は、明るい光の中での視覚を媒介するために、非光性視覚サイクルと光性視覚サイクルの分子的・時間的な要件を定義している。

Cone photoreceptors in the retina enable vision over a wide range of light intensities. However, the processes enabling cone vision in bright light ( photopic vision) are not adequately understood. Chromophore regeneration of cone photopigments may require the retinal pigment epithelium (RPE) and/or retinal Müller glia. In the RPE, isomerization of all--retinyl esters to 11--retinol is mediated by the retinoid isomerohydrolase Rpe65. A putative alternative retinoid isomerase, dihydroceramide desaturase-1 (DES1), is expressed in RPE and Müller cells. The retinol-isomerase activities of Rpe65 and Des1 are inhibited by emixustat and fenretinide, respectively. Here, we tested the effects of these visual cycle inhibitors on immediate, early, and late phases of cone photopic vision. In zebrafish larvae raised under cyclic light conditions, fenretinide impaired late cone photopic vision, while the emixustat-treated zebrafish unexpectedly had normal vision. In contrast, emixustat-treated larvae raised under extensive dark-adaptation displayed significantly attenuated immediate photopic vision concomitant with significantly reduced 11--retinaldehyde (11cRAL). Following 30 min of light, early photopic vision was recovered, despite 11cRAL levels remaining significantly reduced. Defects in immediate cone photopic vision were rescued in emixustat- or fenretinide-treated larvae following exogenous 9--retinaldehyde supplementation. Genetic knockout of Des1 () or retinaldehyde-binding protein 1b () did not eliminate photopic vision in zebrafish. Our findings define molecular and temporal requirements of the nonphotopic or photopic visual cycles for mediating vision in bright light.

© 2020 Ward et al.