TBX5 R264KはT-box経路とは独立してマウスの拡張型心筋症発症の修飾因子として作用する

TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway.

• Nariaki Miyao
• Yukiko Hata
• Hironori Izumi
• Ryo Nagaoka
• Yuko Oku
• Ichiro Takasaki
• Taisuke Ishikawa
• Shinya Takarada
• Mako Okabe
• Hideyuki Nakaoka
• Keijiro Ibuki
• Sayaka Ozawa
• Tomoyuki Yoshida
• Hideyuki Hasegawa
• Naomasa Makita
• Naoki Nishida
• Hisashi Mori
• Fukiko Ichida
• Keiichi Hirono

抄録

背景:

TBX5 は心臓の発生に重要な役割を持つ転写因子である。T-boxドメインをコードする領域のTBX5バリアントは、心房中隔欠損や心室中隔欠損などの心臓障害を引き起こすことが示されているが、少数の心筋症患者でもTBX5バリアントが同定されており、因果関係があると考えられている。我々は、心筋症患者で過剰に発現しているTBX5変異体（c.791G>A, p.Arg264Lys）を同定した。この変異体はT-boxドメインの外側に位置しており、機能解析ではその病原性は確認されていない。

BACKGROUND: TBX5 is a transcription factor that has an important role in development of heart. TBX5 variants in the region encoding the T-box domain have been shown to cause cardiac defects, such as atrial septal defect or ventricular septal defect, while TBX5 variants have also been identified in a few cardiomyopathy patients and considered causative. We identified a TBX5 variant (c.791G>A, p.Arg264Lys), that is over-represented in cardiomyopathy patients. This variant is located outside of the T-box domain, and its pathogenicity has not been confirmed by functional analyses.

目的:

TBX5 R264Kが欠失性であり、心筋症の病態に寄与する可能性があるかどうかを調べる。

OBJECTIVE: To investigate whether the TBX5 R264K is deleterious and could contribute to the pathogenesis of cardiomyopathy.

方法と結果:

我々は、Tbx5 R264Kを発現するマウスを開発した。この変異体のホモ接合マウスは、主要な心臓構造障害を伴わずに、軽度の分画短縮の減少、左心室の拡張、左心室壁の菲薄化、心臓重量の増加を示す代償性拡張型心筋症を呈した。Tbx5の転写標的であるANFプロモーターの活性化には、野生型と比較して差はなかった。しかし、左室サンプルから単離したRNAを解析したところ、左室におけるActa1の発現が有意に増加し、それに伴ってACTA1のタンパク質レベルも増加した。

METHODS AND RESULTS: We developed mice expressing Tbx5 R264K. Mice homozygous for this variant displayed compensated dilated cardiomyopathy; mild decreased fractional shortening, dilatation of the left ventricle, left ventricular wall thinning and increased heart weight without major heart structural disorders. There was no difference in activation of the ANF promotor, a transcriptional target of Tbx5, compared to wild-type. However, analysis of RNA isolated from left ventricular samples showed significant increases in the expression of Acta1 in left ventricle with concomitant increases in the protein level of ACTA1.

結論:

Tbx5 R264K のホモ接合マウスでは、代償性拡張型心筋症が認められた。このように、TBX5 R264K は T-box ドメイン経路とは無関係に、一部の心筋症患者において重要な病原性を持っている可能性がある。

CONCLUSIONS: Mice homozygous for Tbx5 R264K showed compensated dilated cardiomyopathy. Thus, TBX5 R264K may have a significant pathogenic role in some cardiomyopathy patients independently of T-box domain pathway.