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ゲノム増幅依存性発現と機能低下スクリーニングの統合的解析により、ASAP1はトリプルネガティブ乳癌の進行におけるドライバー遺伝子であることが明らかになった
Integrative analysis of genomic amplification-dependent expression and loss-of-function screen identifies ASAP1 as a driver gene in triple-negative breast cancer progression.
PMID: 32235890 PMCID: PMC7220851. DOI: 10.1038/s41388-020-1279-3.
抄録
遺伝的に異質なトリプルネガティブ乳癌（TNBC）は、有効な標的治療法がないために難治性の疾患であり続けている。遺伝子増幅は腫瘍形成の主要なイベントである。増幅依存的に発現する遺伝子は、がん治療の治療標的として探索されています。本研究では、222 の TNBC 腫瘍を対象に、解析的マルチスケール反復事象同定法と TNBC ゲノムの転写産物定量法を適用し、コピーナンバーゲイン（CNG）と遺伝子発現に正の相関を持つ 138 の候補遺伝子を同定しました。MYC、ASAP1、IRF2BP2、およびCCT5は、2173の乳がん腫瘍にわたって頻繁にCNGと同時発現を示しています（cBioPortalデータセット）。TNBC腫瘍ではMYCおよびASAP1がより頻繁に増幅されている（>30％、n=320）。特に、ADPリボシル化因子GTPase活性化タンパク質であるASAP1の高発現は、TNBC患者の転移性無再発生存率の低さと有意に関連しています（n=257、bc-GenExMiner）。さらに、ASAP1のサイレンシングが、TNBC患者の生存成績に臨床的に関連するIL1B、TRAF1、AIFM2、MAP3K11などの多数のサイトカインおよびアポトーシスシグナル伝達成分を調節することを明らかにした。ASAP1は様々な癌細胞の浸潤・転移を促進することが報告されています。ASAP1は増幅依存性のTNBCドライバー遺伝子であり、TNBC細胞の増殖を促進し、上流のアポトーシス構成因子として機能し、TNBC患者の臨床転帰と相関しているという我々の知見は、ASAP1がTNBC治療のための実用的なターゲットとなる可能性を支持するものである。
The genetically heterogeneous triple-negative breast cancer (TNBC) continues to be an intractable disease, due to lack of effective targeted therapies. Gene amplification is a major event in tumorigenesis. Genes with amplification-dependent expression are being explored as therapeutic targets for cancer treatment. In this study, we have applied Analytical Multi-scale Identification of Recurring Events analysis and transcript quantification in the TNBC genome across 222 TNBC tumors and identified 138 candidate genes with positive correlation in copy number gain (CNG) and gene expression. siRNA-based loss-of-function screen of the candidate genes has validated EGFR, MYC, ASAP1, IRF2BP2, and CCT5 genes as drivers promoting proliferation in different TNBC cells. MYC, ASAP1, IRF2BP2, and CCT5 display frequent CNG and concurrent expression over 2173 breast cancer tumors (cBioPortal dataset). More frequently are MYC and ASAP1 amplified in TNBC tumors (>30%, n = 320). In particular, high expression of ASAP1, the ADP-ribosylation factor GTPase-activating protein, is significantly related to poor metastatic relapse-free survival of TNBC patients (n = 257, bc-GenExMiner). Furthermore, we have revealed that silencing of ASAP1 modulates numerous cytokine and apoptosis signaling components, such as IL1B, TRAF1, AIFM2, and MAP3K11 that are clinically relevant to survival outcomes of TNBC patients. ASAP1 has been reported to promote invasion and metastasis in various cancer cells. Our findings that ASAP1 is an amplification-dependent TNBC driver gene promoting TNBC cell proliferation, functioning upstream apoptosis components, and correlating to clinical outcomes of TNBC patients, support ASAP1 as a potential actionable target for TNBC treatment.