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ペントースリン酸経路依存性とジスルフィドストレスのシスティントランスポーター制御は、がんにおける標的となる代謝脆弱性を明らかにしている
Cystine transporter regulation of pentose phosphate pathway dependency and disulfide stress exposes a targetable metabolic vulnerability in cancer.
PMID: 32231310 PMCID: PMC7194135. DOI: 10.1038/s41556-020-0496-x.
抄録
SLC7A11が介在するシスチンの取り込みは、酸化還元バランスの維持と細胞の生存に不可欠である。ここで私たちは、SLC7A11のレベルが高い癌細胞にとって、この取り込みが大きな代償を伴うことを示しています。シスチンを積極的に取り込むことは、その低い溶解度のために潜在的に毒性があり、SLC7A11（SLC7A11）の高レベルを持つ癌細胞に、より溶解性の高いシステインにシスチンを構成的に減少させることを強制する。これは、細胞内のNADPHプールを大きく消耗させ、そのような細胞をペントースリン酸経路に依存させる。SLC7A11癌細胞へのグルコース供給を制限すると、細胞内シスチンの著しい蓄積、レドックス系の崩壊、および急速な細胞死が生じるが、これはジスルフィドの蓄積を防止する治療法によって救済される。さらに、グルコーストランスポーターの阻害剤がSLC7A11癌細胞を選択的に死滅させ、SLC7A11腫瘍の増殖を抑制することを示した。我々の結果は、SLC7A11に関連するシスチン代謝とペントースリン酸経路との間のカップリングを同定し、SLC7A11癌における治療標的化のための代謝的脆弱性を明らかにした。
SLC7A11-mediated cystine uptake is critical for maintaining redox balance and cell survival. Here we show that this comes at a significant cost for cancer cells with high levels of SLC7A11. Actively importing cystine is potentially toxic due to its low solubility, forcing cancer cells with high levels of SLC7A11 (SLC7A11) to constitutively reduce cystine to the more soluble cysteine. This presents a significant drain on the cellular NADPH pool and renders such cells dependent on the pentose phosphate pathway. Limiting glucose supply to SLC7A11 cancer cells results in marked accumulation of intracellular cystine, redox system collapse and rapid cell death, which can be rescued by treatments that prevent disulfide accumulation. We further show that inhibitors of glucose transporters selectively kill SLC7A11 cancer cells and suppress SLC7A11 tumour growth. Our results identify a coupling between SLC7A11-associated cystine metabolism and the pentose phosphate pathway, and uncover an accompanying metabolic vulnerability for therapeutic targeting in SLC7A11 cancers.