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Netrin-1はWntとMAPKシグナルのNeo1とUnc5bの共調節を介してナイーブな多能性を促進する
Netrin-1 promotes naive pluripotency through Neo1 and Unc5b co-regulation of Wnt and MAPK signalling.
PMID: 32231305 DOI: 10.1038/s41556-020-0483-2.
抄録
マウス胚性幹細胞（mESC）では、Gsk3α/βとMek1/2（2i）を化学的に遮断することで、内因性の誘導因子が不明な自己再生基底状態が誘導される。ここでは、軸索誘導の手がかりとなるNetrin-1が、mESCにおける深遠なシグナル伝達、トランスクリプトームおよびエピジェネティックな変化を誘発することで、ナイーブな多能性を促進することを示している。さらに、Netrin-1がGsk3α/βおよびMek1/2の遮断の代わりに、白血病抑制因子と組み合わせてmESCsの自己再生を維持し、マウス多能性胚盤胞の形成を制御することを示した。本研究では、Netrin-1とその受容体Neo1とUnc5Bのバランスが、マウスとヒトESCの両方において、WntとMAPK経路をどのように制御しているかを機構論的に明らかにした。Netrin-1はFakキナーゼを誘導してGsk3α/βを不活性化し、β-カテニンを安定化させる一方で、Ppp2r2cを含むPp2a複合体のホスファターゼ活性を増加させ、Erk1/2活性を低下させる。この研究は、Netrin-1が多能性の調節因子であることを明らかにし、受容体の投与量に応じて異なる効果をmESCで媒介することを明らかにし、自己再生と血統コミットメントのバランスをとるための展望を開くものである。
In mouse embryonic stem cells (mESCs), chemical blockade of Gsk3α/β and Mek1/2 (2i) instructs a self-renewing ground state whose endogenous inducers are unknown. Here we show that the axon guidance cue Netrin-1 promotes naive pluripotency by triggering profound signalling, transcriptomic and epigenetic changes in mESCs. Furthermore, we demonstrate that Netrin-1 can substitute for blockade of Gsk3α/β and Mek1/2 to sustain self-renewal of mESCs in combination with leukaemia inhibitory factor and regulates the formation of the mouse pluripotent blastocyst. Mechanistically, we reveal how Netrin-1 and the balance of its receptors Neo1 and Unc5B co-regulate Wnt and MAPK pathways in both mouse and human ESCs. Netrin-1 induces Fak kinase to inactivate Gsk3α/β and stabilize β-catenin while increasing the phosphatase activity of a Ppp2r2c-containing Pp2a complex to reduce Erk1/2 activity. Collectively, this work identifies Netrin-1 as a regulator of pluripotency and reveals that it mediates different effects in mESCs depending on its receptor dosage, opening perspectives for balancing self-renewal and lineage commitment.