miR-4651は、ニフェジピン投与下でHMGA2を阻害することにより、歯肉間葉系幹細胞の細胞増殖を抑制する

miR-4651 inhibits cell proliferation of gingival mesenchymal stem cells by inhibiting HMGA2 under nifedipine treatment.

• Xiao Han
• Ruzhuang Yang
• Haoqing Yang
• Yangyang Cao
• Nannan Han
• Chen Zhang
• Ruitang Shi
• Zhengting Zhang
• Zhipeng Fan

抄録

Drug-induced gingival overgrowth (DIGO) は、ニフェジピン（NIF）の副作用として認識されているが、その根本的な分子メカニズムは不明のままである。本研究では、過剰発現させたmiR-4651が、NIF処理の有無にかかわらず、歯肉間葉系幹細胞（GMSCs）の細胞増殖を抑制し、G0/G1期停止を誘導することを明らかにした。さらに、SWATH-MS（Sequential Window acquisition of all theoretical mass spectra）解析、バイオインフォマティクス解析、デュアルルシフェラーゼレポートアッセイの結果から、高移動度グループAT-hook 2（HMGA2）がmiR-4651の下流の標的遺伝子であることが確認された。HMGA2を過剰発現させると、NIF処理の有無にかかわらず、GMSCの増殖が促進され、細胞周期が早まった。本研究では、miR-4651が、NIF刺激下でHMGA2を阻害することにより、サイクリンDとCDK2をアップレギュレートする一方、サイクリンEをダウンレギュレートすることで、GMSCsの増殖を抑制し、細胞周期をG0/G1期で停止させることを明らかにした。これらの結果は、DIGOの進行を制御する新しいメカニズムを明らかにし、miR-4651とHMGA2の治療標的としての可能性を示唆するものである。

Drug-induced gingival overgrowth (DIGO) is recognized as a side effect of nifedipine (NIF); however, the underlying molecular mechanisms remain unknown. In this study, we found that overexpressed miR-4651 inhibits cell proliferation and induces G0/G1-phase arrest in gingival mesenchymal stem cells (GMSCs) with or without NIF treatment. Furthermore, sequential window acquisition of all theoretical mass spectra (SWATH-MS) analysis, bioinformatics analysis, and dual-luciferase report assay results confirmed that high-mobility group AT-hook 2 (HMGA2) is the downstream target gene of miR-4651. Overexpression of HMGA2 enhanced GMSC proliferation and accelerated the cell cycle with or without NIF treatment. The present study demonstrates that miR-4651 inhibits the proliferation of GMSCs and arrests the cell cycle at the G0/G1 phase by upregulating cyclin D and CDK2 while downregulating cyclin E through inhibition of HMGA2 under NIF stimulation. These findings reveal a novel mechanism regulating DIGO progression and suggest the potential of miR-4651 and HMGA2 as therapeutic targets.