TRK融合陽性癌におけるTRK阻害薬

TRK inhibitors in TRK fusion-positive cancers.

• A Drilon

抄録

TRK融合は、さまざまな成人および小児がんの発がん促進因子である。第一世代のTRK阻害薬であるlarotrectinibとentrectinibは、それぞれ2018年と2019年に、これらのがんの治療のための画期的な、腫瘍にとらわれない規制当局の承認を取得しました。これらの薬剤は、局所進行性または転移性疾患を有する患者を含む患者において、迅速かつ持続的な奏効が達成されます。さらに、脳転移を伴うTRK融合陽性の固形腫瘍や原発性脳腫瘍では、両剤で頭蓋内活性が観察されている。第一世代のTRK阻害剤に対する耐性は最終的に生じる可能性があるが、セリトレチニブ（BAY 2731954、LOXO-195）やレポトレチニブなどの次世代薬剤は、ソルベントフロント残基やゲートキーパー残基での置換をもたらすような、創発的なキナーゼドメイン変異によって媒介されるオンターゲット耐性に対処するように設計されている。これらの次世代薬剤は現在、臨床で使用可能であり、概念実証の反応が報告されている。これは、ALK融合陽性肺癌などの他の発がん性ドライバー陽性癌における標的治療の使用と同様のパラダイムであり、選択された患者への逐次TRK阻害薬の使用の有用性を強調している。TRK阻害薬は全体的には良好な安全性プロファイルを有していますが、体重増加、めまい/失調症、麻痺などの選択的なオンターゲット有害事象が時折観察されるため、臨床でのモニタリングが必要となります。これらの副作用は、神経系の発生と維持に関与するTRK経路の阻害に起因する可能性が高い。

TRK fusions are oncogenic drivers of various adult and paediatric cancers. The first-generation TRK inhibitors, larotrectinib and entrectinib, were granted landmark, tumour-agnostic regulatory approvals for the treatment of these cancers in 2018 and 2019, respectively. Brisk and durable responses are achieved with these drugs in patients, including those with locally advanced or metastatic disease. In addition, intracranial activity has been observed with both agents in TRK fusion-positive solid tumours with brain metastases and primary brain tumours. While resistance to first-generation TRK inhibition can eventually occur, next-generation agents such as selitrectinib (BAY 2731954, LOXO-195) and repotrectinib were designed to address on-target resistance, which is mediated by emergent kinase domain mutations, such as those that result in substitutions at solvent front or gatekeeper residues. These next-generation drugs are currently available in the clinic and proof-of-concept responses have been reported. This underscores the utility of sequential TRK inhibitor use in select patients, a paradigm that parallels the use of targeted therapies in other oncogenic driver-positive cancers, such as ALK fusion-positive lung cancers. While TRK inhibitors have a favourable overall safety profile, select on-target adverse events, including weight gain, dizziness/ataxia and paraesthesias, are occasionally observed and should be monitored in the clinic. These side-effects are likely consequences of the inhibition of the TRK pathway that is involved in the development and maintenance of the nervous system.

© 2019 European Society for Medical Oncology. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.