転写因子EB(TFEB)を介した光によるオートファジー誘導により、神経細胞の病的タウが減少することを明らかにした

Optical induction of autophagy via Transcription factor EB (TFEB) reduces pathological tau in neurons.

• Jessica L Binder
• Praveen Chander
• Vojo Deretic
• Jason P Weick
• Kiran Bhaskar

抄録

神経細胞における微小管関連蛋白質タウの病理学的蓄積は、アルツハイマー病（AD）および関連するタウ症の主要な神経病理学的特徴である。ニューロンからの病的タウ（ｐ-タウ）のクリアランスを促進するために、いくつかの試みがなされてきた。転写因子EB（TFEB）は、オートファジーを介してニューロンからp-タウをクリアすることが示されている。しかし、転写因子EBの活性化とオートファジーの持続的な活性化は、細胞のバイオエネルギーに負荷を与え、有害な影響を与える可能性がある。本研究では、これまでに報告されている細菌の転写因子EL222と光応答エレメント(LRE)の光活性化タンパク質(LAP)の2つのプラスミド系を改変し、TFEBをコードするようにした。青色光（465 nm）を照射すると、LAPの構造変化により、LREが誘導するTFEBの発現、核内への侵入、オートファジーリソソソーム遺伝子の発現、神経細胞やAD患者由来のヒトiPSC神経細胞からのp-Tauのクリアランスが誘導された。ブルーライトをオフにすると、TFEB標的遺伝子の発現が逆転し、p-タウのクリアランスが減少した。これらの結果は、光学的に制御されたTFEBの発現が、ADやその他の認知症を治療するための光治療薬の可能性を開くことを示唆している。

Pathological accumulation of microtubule associated protein tau in neurons is a major neuropathological hallmark of Alzheimer's disease (AD) and related tauopathies. Several attempts have been made to promote clearance of pathological tau (p-Tau) from neurons. Transcription factor EB (TFEB) has shown to clear p-Tau from neurons via autophagy. However, sustained TFEB activation and autophagy can create burden on cellular bioenergetics and can be deleterious. Here, we modified previously described two-plasmid systems of Light Activated Protein (LAP) from bacterial transcription factor-EL222 and Light Responsive Element (LRE) to encode TFEB. Upon blue-light (465 nm) illumination, the conformation changes in LAP induced LRE-driven expression of TFEB, its nuclear entry, TFEB-mediated expression of autophagy-lysosomal genes and clearance of p-Tau from neuronal cells and AD patient-derived human iPSC-neurons. Turning the blue-light off reversed the expression of TFEB-target genes and attenuated p-Tau clearance. Together, these results suggest that optically regulated TFEB expression unlocks the potential of opto-therapeutics to treat AD and other dementias.