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ヒトIL6STにおける優性陰性突然変異は、高IgE症候群の原因となっています
Dominant-negative mutations in human IL6ST underlie hyper-IgE syndrome.
PMID: 32207811 DOI: 10.1084/jem.20191804.
抄録
常染色体優性高IgE症候群（AD-HIES）は、典型的には優性陰性（DN）STAT3突然変異によって引き起こされる。患者は寒冷ブドウ球菌病変や粘膜カンジダ症、重度のアレルギー、骨格異常などを呈する。DN IL6ST 変異に起因する AD-HIES を有する 8 種の無血族の患者 12 例を報告した．我々は7つの異なる切り捨て変異を同定したが，そのうちの1つは再発性であった．これらの変異対立遺伝子は、膜貫通ドメインを有するGP130受容体をコードしているが、リサイクリングモチーフと4つのSTAT3再結合チロシン残基の両方を欠いている。過剰発現すると、変異体タンパク質は細胞表面に蓄積し、ＩＬ-６、ＩＬ-１１、ＬＩＦ、およびＯＳＭに対する細胞応答のための機能喪失およびＤＮである。さらに、患者のヘテロ接合性白血球および線維芽細胞は、ＩＬ-６およびＩＬ-１１に対して貧弱に応答する。一貫して、ＳＴＡＴ３およびＩＬ６ＳＴ変異を有する患者は、ＩＬ-６Ｒ欠損の感染性およびアレルギー性症状、ならびにＩＬ-１１Ｒ欠損の骨格異常の一部を示す。したがって、DN STAT3およびIL6ST変異は、IL-6およびIL-11応答経路の障害を通じて、臨床的表現型の根底にあると考えられています。
Autosomal dominant hyper-IgE syndrome (AD-HIES) is typically caused by dominant-negative (DN) STAT3 mutations. Patients suffer from cold staphylococcal lesions and mucocutaneous candidiasis, severe allergy, and skeletal abnormalities. We report 12 patients from 8 unrelated kindreds with AD-HIES due to DN IL6ST mutations. We identified seven different truncating mutations, one of which was recurrent. The mutant alleles encode GP130 receptors bearing the transmembrane domain but lacking both the recycling motif and all four STAT3-recruiting tyrosine residues. Upon overexpression, the mutant proteins accumulate at the cell surface and are loss of function and DN for cellular responses to IL-6, IL-11, LIF, and OSM. Moreover, the patients' heterozygous leukocytes and fibroblasts respond poorly to IL-6 and IL-11. Consistently, patients with STAT3 and IL6ST mutations display infectious and allergic manifestations of IL-6R deficiency, and some of the skeletal abnormalities of IL-11R deficiency. DN STAT3 and IL6ST mutations thus appear to underlie clinical phenocopies through impairment of the IL-6 and IL-11 response pathways.
© 2020 Béziat et al.