進行性パーキンソン病患者を対象としたニュートリノ遺伝子治療後の長期死後試験

Long-term post-mortem studies following neurturin gene therapy in patients with advanced Parkinson's disease.

• Yaping Chu
• Raymond T Bartus
• Fredric P Manfredsson
• C Warren Olanow
• Jeffrey H Kordower

抄録

AAV2-neurturin（CERE120）遺伝子治療後8年と10年経過した進行性パーキンソン病患者2例を対象に、これまでに報告された中で最も長い死後栄養因子遺伝子治療症例であるAAV2-neurturin（CERE120）遺伝子治療後の死後調査を行った。CERE120は、1例（術後10年）では両側の歯根に、2例目（術後8年）では歯根と黒質にそれぞれ投与された。どちらの症例でも、限定的ではありますが、持続的なネウルトゥリンの発現があり、胸骨の約３～１２％を覆っていました。粘膜では、検出可能なニューツリン発現を含む領域でチロシンヒドロキシラーゼ陽性線維の密な染色が観察された。黒質部では、プタメンでは9.8～18.95％、プタメンとニグロの遺伝子導入を併用した患者では22.02～39％の残存メラニン含有ニューロンでネウルトゥリンの発現が検出された。メラニン化したニューロンは、CERE120を直接ニグロに送達した患者では、ニグロのニューロンでチロシン水酸化酵素およびRETプロトオンコジーンの強烈な発現を示した。パーキンソン病の未治療対照患者と比較して、レビー病変の程度に差はなく、ニューロンではα-シヌクレイン凝集体が検出されたが、これはニュートリノ、RET、およびチロシン水酸化酵素にも染色されていた。これらの変化は、ニュートリノの発現が制限されているためか、抗パーキンソン病効果とは関連していなかった。この研究は、中枢神経系への遺伝子導入後の持続的なトランスジェーン発現の長期的な証拠を提供するものであり、ヒトでは初の結果である。

We performed post-mortem studies on two patients with advanced Parkinson's disease 8 and10 years following AAV2-neurturin (CERE120) gene therapy, the longest post-mortem trophic factor gene therapy cases reported to date. CERE120 was delivered to the putamen bilaterally in one case (10 years post-surgery), and to the putamen plus the substantia nigra bilaterally in the second (8 years post-surgery). In both patients there was persistent, albeit limited, neurturin expression in the putamen covering ∼3-12% of the putamen. In the putamen, dense staining of tyrosine hydroxylase-positive fibres was observed in areas that contained detectable neurturin expression. In the substantia nigra, neurturin expression was detected in 9.8-18.95% and 22.02-39% of remaining melanin-containing neurons in the patient with putamenal and combined putamenal and nigral gene delivery, respectively. Melanized neurons displayed intense tyrosine hydroxylase and RET proto-oncogene expression in nigral neurons in the patient where CERE120 was directly delivered to the nigra. There was no difference in the degree of Lewy pathology in comparison to untreated control patients with Parkinson's disease, and α-synuclein aggregates were detected in neurons that also stained for neurturin, RET, and tyrosine hydroxylase. These changes were not associated with antiparkinsonian benefits likely due to the limited neurturin expression. This study provides the longest term evidence of persistent transgene expression following gene delivery to the CNS and the first human results when targeting both the terminal fields in the putamen as well as the originating nigral neurons.

© The Author(s) (2020). Published by Oxford University Press on behalf of the Guarantors of Brain.