新規設計薬である1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ブタン-1-オン(5-PPDI)のヒト尿中での第I相代謝物の研究

Studies on the phase I metabolites of the new designer drug 1-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2-(pyrrolidine-1-yl)butan-1-one (5-PPDI) in human urine.

• Ayumu Ishii
• Kosuke Kusakabe
• Noriyuki Kato
• Shin-Ichi Sasaki
• Kenji Tsujikawa
• Takeshi Wada

抄録

ピロリジノフェノン（PP）は、ピロリジン環を含む合成カテノンであり、世界中でレクリエーションとして使用されています。近年、PPsの代謝や細胞毒性に関する研究が数多く発表されている。ここでは、インダン骨格を有する新規デザイナードラッグである1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ブタン-1-オン(5-PPDI)に注目し、インダン型カチノンの代謝に関する報告がないことから、5-PPDIの相同定を行った。ヒトの尿中に5-PDIの第1相代謝物を同定することで、5-PDIを摂取したかどうかを判定することができます。この代謝物検出法は、法医学の分野で非常に重要な役割を果たしています。我々は、5-PPDIの分析標準物質と4つの提案された代謝物を合成した。尿サンプルは、アセトニトリルを用いた塩析補助液-液体抽出法により調製しました。尿サンプルは、アセトニトリルを用いた塩析補助液-液体抽出法により調製し、液体クロマトグラフィー高分解能タンデム質量分析装置を用いて全標準物質と尿サンプルを分析した。その結果、尿検体中の5-PPDIとその代謝物を検出することができた。その結果、合成された1-OH代謝物の2つのジアステレオマーを分離することに成功し、尿検体中には1つのジアステレオマーのみが観察されました。本研究は、ヒトにおけるPPの立体選択的還元反応について、我々の知る限りでは初めての報告である。さらに、尿中の5-PPDIとその代謝物の定量分析を行った。その結果、5-PPDIの第I相代謝には以下の3つの特徴があることが明らかになった。(1) インダン骨格の水酸化、(2) カルボニル基の立体選択的還元、(3) 他の代謝よりも優先的に進行する可能性のあるインダン骨格の水酸化であった。また、2'-OH代謝物の構造的異性体やジアステレオマーも検出されました。これらのデータをもとに、5-PPDIの第I相代謝経路を提案します。

Pyrrolidinophenones (PPs) are synthetic cathinones containing a pyrrolidine ring that are used recreationally worldwide. Recently, many studies on the metabolism and cytotoxicity of PPs have been published. Here, we focus on new designer drug containing an indan skeleton, 1-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2-(pyrrolidine-1-yl)butan-1-one (5-PPDI), because there have been no reports to date regarding the metabolism of indan-type cathinones. The identification of 5-PPDI phase I metabolites in human urine enables us to determine whether a person has taken 5-PPDI. This metabolite detection approach plays a very important role in the field of forensic science. We synthesized analytical standards of 5-PPDI and four proposed metabolites. A urine sample was prepared by salting-out assisted liquid-liquid extraction with acetonitrile. Analyses of all standards and the urine sample were performed by liquid chromatography high resolution tandem mass spectrometry. As a result, we were able to detect 5-PPDI and its metabolites in the urine specimen. Two diastereomers of synthesized 1-OH metabolites were successfully separated, and only one diastereomer was observed in the urine specimen. To the best of our knowledge, this is the first report on the stereoselective reduction of PPs in humans. Further, we performed quantitative analyses of 5-PPDI and its metabolites in the urine. We identified three characteristic features of 5-PPDI phase I metabolism: (1) hydroxylation at the indan skeleton, (2) stereoselective reduction of the carbonyl group, and (3) hydroxylation of the indan skeleton possibly proceeding more preferentially than any other metabolization. In addition, several structural isomers and diastereomers of 2'-OH metabolites were detected. Based on these data, we propose phase I metabolic pathways of 5-PPDI, which will be essential in understanding the metabolism of other PPs with an indan skeleton.

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