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セロトニントランスポーターの高親和性アロステリック阻害剤の機構を明らかにした
The mechanism of a high-affinity allosteric inhibitor of the serotonin transporter.
PMID: 32198394 PMCID: PMC7083837. DOI: 10.1038/s41467-020-15292-y.
抄録
セロトニントランスポーター（SERT）は、急速なシナプス前再取り込みによってセロトニンシグナル伝達を終了させる。SERT活性は抗うつ薬、例えばS-シタロプラムやイミプラミンによって調節され、うつ病や不安症の症状を緩和する。SERTの結晶構造から、中央結合部位（S1）と細胞外前庭部位（S2）に2つのS-シタロプラム結合ポケットがあることが明らかになった。本研究では、インビトロとインシリコを組み合わせた解析により、S1に結合したS-シタロプラムまたはイミプラミンは、タンパク質の構造を変化させることにより、S2に結合したリガンドとアロステリックに結合していることが示された。驚くべきことに、ここで報告され、特徴づけられた最初の高親和性S2リガンドであるSERT阻害剤Lu AF60097は、同様のメカニズムでS1に結合するリガンドとアロステリックに結合している。Lu AF60097によるSERT阻害は、ラットにおけるイミプラミン結合の増強と海馬セロトニンレベルの上昇によって実証された。これらの結果から、S1とS2の結合機構が明らかになり、高親和性SERTアロステリック阻害薬の合理的な設計が容易になると考えられます。
The serotonin transporter (SERT) terminates serotonin signaling by rapid presynaptic reuptake. SERT activity is modulated by antidepressants, e.g., S-citalopram and imipramine, to alleviate symptoms of depression and anxiety. SERT crystal structures reveal two S-citalopram binding pockets in the central binding (S1) site and the extracellular vestibule (S2 site). In this study, our combined in vitro and in silico analysis indicates that the bound S-citalopram or imipramine in S1 is allosterically coupled to the ligand binding to S2 through altering protein conformations. Remarkably, SERT inhibitor Lu AF60097, the first high-affinity S2-ligand reported and characterized here, allosterically couples the ligand binding to S1 through a similar mechanism. The SERT inhibition by Lu AF60097 is demonstrated by the potentiated imipramine binding and increased hippocampal serotonin level in rats. Together, we reveal a S1-S2 coupling mechanism that will facilitate rational design of high-affinity SERT allosteric inhibitors.