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Trypanosoma brucei brucei由来のメタクラスパーゼ-2（MCA2）を標的としたリガンドの検証と、トリパノソーマ・コンゴレンセ由来のMCA5への応用の可能性を示した
Validation of ligands targeting metacaspase-2 (MCA2) from Trypanosoma brucei brucei and their application to MCA5 from T. congolense as possible trypanocides.
PMID: 32197135 DOI: 10.1016/j.jmgm.2020.107579.
抄録
これらのシステインペプチダーゼはメタゾアン王国には存在せず、寄生虫の細胞周期と細胞死に関与しているため、メタクラスパーゼ（MCA）は動物およびヒトのアフリカトリパノソーマ症の理想的な薬剤および診断ターゲットである。哺乳類宿主の血流および/または脳脊髄液中に遊離して生息するツェツェハエが媒介するトリパノソーマは、動物およびヒトのアフリカトリパノソーマ症（naganaまたはsleeping sickness）の原因となります。化学療法および化学予防が主な防除形態であるが、ヒトトリパノソーマ症とは対照的に、動物用薬剤は古く、薬剤耐性は増加傾向にある。Trypanosoma brucei brucei由来のMCA2を標的としたペプチドミメトリーライブラリーには、IC値の低いリガンドが存在し、その中には抗寄生性を示すものもあった。本研究では、リガンドライブラリ公開後にX線回折により解いたタンパク質構造を用いて、これらのリガンドの阻害活性を検証した。水分子が基質結合に重要であることが示され、これらのリガンドの有効性を向上させるための戦略が強調された。これらのリガンドは、動物感染性トリパノソーマ・コングレンセの相同性モデル化されたMCA5の活性部位に類似の結合エネルギーとコンフォメーションでドッキングされていることから、パン特異的なリガンドであると考えられる。
Metacaspases (MCAs) are ideal drug and diagnostic targets for animal and human African trypanosomiasis, as these cysteine peptidases are absent from the metazoan kingdom and have been implicated in the parasite cell cycle and cell death. Tsetse fly-transmitted trypanosomes that live free in the bloodstream and/or cerebrospinal fluid of the mammalian host cause animal and human African trypanosomiasis (nagana or sleeping sickness respectively). Chemotherapy and chemoprophylaxis are the main forms of control, but in contrast to human trypanocides, the veterinary drugs are old and drug resistance is on the increase. A peptidomimetic library targeting the MCA2 from Trypanosoma brucei brucei has ligands with low IC values, some of which were antiparasitic. This study validates the inhibitory activity of these ligands using the protein structure solved by X-ray diffraction after the ligand library was published. Water molecules were shown to be important in substrate binding and strategies to improve the efficacy of these ligands are highlighted. These ligands appear to be pan-specific as they were docked into the active site of the homology modelled MCA5 of animal infective Trypanosoma congolense with similar binding energies and conformations.
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