化合物を用いた新規抗トリパノゾーマ薬の開発に向けて、フタルアジノン系ホスホジエステラーゼ阻害剤の最適化をリードしています

Lead Optimization of Phthalazinone Phosphodiesterase Inhibitors as Novel Antitrypanosomal Compounds.

• Irene G Salado
• Abhimanyu K Singh
• Carlos Moreno-Cinos
• Guna Sakaine
• Marco Siderius
• Pieter Van der Veken
• An Matheeussen
• Tiffany van der Meer
• Payman Sadek
• Sheraz Gul
• Louis Maes
• Geert-Jan Sterk
• Rob Leurs
• David Brown
• Koen Augustyns

抄録

ヒトアフリカトリパノソーマ症は、アフリカの農村部で毎年何千人もの死者を出している。本論文では、フタラジノン誘導体の最適化について述べる。ホスホジエステラーゼは、無視されている様々な寄生虫疾患のための新しい治療法のための魅力的な分子標的として浮上している。化合物は、TbrPDEB1阻害剤として有効であることが明らかになった。化合物は、マウスの急性疾患モデルで研究されたが、残念ながら代謝安定性が低いため、有効性は認められなかった。本研究では、TbrPDEB1と.NETの両方に対して高い活性を維持しつつ、代謝安定性を向上させた化合物を得るための構造改変を行ったことを報告する。本化合物は、マウスおよびヒトのミクロソームにおいて良好なミクロソーム安定性を示し、今後の研究の出発点となるものである。

Human African trypanosomiasis is causing thousands of deaths every year in the rural areas of Africa. In this manuscript we describe the optimization of a family of phtalazinone derivatives. Phosphodiesterases have emerged as attractive molecular targets for a novel treatment for a variety of neglected parasitic diseases. Compound resulted in being a potent TbrPDEB1 inhibitor with interesting activity against in a phenotypic screen. Derivative was studied in an acute mouse disease model but unfortunately showed no efficacy due to low metabolic stability. We report structural modifications to achieve compounds with an improved metabolic stability while maintaining high potency against TbrPDEB1 and . Compound presented a good microsomal stability in mouse and human microsomes and provides a good starting point for future efforts.