タクロリムスおよびシクロスポリンとの併用によるMFFの薬物動態評価。C0とAUCの結果

Pharmacokinetic evaluation of MFF in combinations with tacrolimus and cyclosporine. Findings of C0 and AUC.

• Aurelija Radzevičienė
• Edgaras Stankevičius
• Franck Saint-Marcoux
• Pierre Marquet
• Rima Maslauskienë
• Edmundas Kaduševičius

抄録

研究はフランスのリモージュ大学病院で行われ、22歳から82歳までの238名の腎移植患者を対象とした。試験はフランスのリモージュ大学病院で行われ、22歳から82歳までの238名の腎移植患者を対象とし、腎症のリスクをBanff 97分類に準拠したプロトコール生検データの解析により評価した。AUC(0-12)はベイズ推定器と3点限定サンプリング戦略を用いて推定した。シクロスポリンおよびタクロリムスの分析は、液体クロマトグラフィー質量分析法を用いて行った。全マイコフェノール酸の測定は、紫外線検出機能を備えた有効な高速液体クロマトグラフィー法を用いて行った。統計解析にはIBM SPSS 20.0を使用しました。マイコフェノレートモフェチル（MMF）の最も正確な投与量は、タクロリムスとMMFを併用している患者で観察され、70.6％の患者のAUC（0-12）曝露量は治療範囲内に収まっていました。低用量投与率が最も高かったのはシクロスポリンとMMFを併用している患者で、30.9％の患者でAUC(0-12)値が治療範囲を下回っていた。確率検定の結果、タクロリムスMMFとシクロスポリンMMFを併用した場合、AUC(0-12)とC0が治療範囲内に維持される可能性が高いことが示された：0.6320 vs 0.6410。タクロリムスMMFとシクロスポリンMMFの併用は、シクロスポリンMMFと比較して、より正確な投与が可能である。102例中72例（70.6％）のAUC（0-12）、79例（77.5％）のC0は治療範囲内であった。本試験の結果から、MMFをタクロリムスで投与している患者、またはシクロスポリンでMMFを投与している患者では、モニタリングを行わずにマイコフェノール酸を治療範囲内で標準的に投与することが可能であり、タクロリムスでMMFを投与している患者ではリスクの少ない症例を示し、シクロスポリンでMMFを投与している患者では、最高の安全性を達成するために集中的にモニタリングを行う必要があることが示されました。しかし、AUC(0-12)モニタリングは、C0モニタリングと比較してコンプライアンスが良好であることを示しており、推奨されています。

We hypothesized that area under the concentration time curve (AUC(0-12)) is more accurate pharmacokinetic predictor vs trough level of mycophenolic acid (C0).Study was performed at the University Hospital of Limoges (France) and included 238 renal recipients aged 22 to 82 years. Risk of nephropathy was evaluated by analyzing data of protocol biopsies according to the Banff 97 classification.Assessment of immunosuppressants' exposures was based on the calculation of the mean of AUC(0-12). The AUC(0-12) was estimated using a Bayesian estimator and a 3-point limited sampling strategy. Cyclosporine and tacrolimus analyses were performed using liquid chromatography-mass spectrometry method. The measurement of total mycophenolic acid was performed using a validated high-performance liquid chromatography method with ultraviolet detection. IBM SPSS 20.0 was used for statistical analysis.The most accurate dosing of mycophenolate mofetil (MMF) was observed in patients receiving MMF with tacrolimus, 70.6% of patients' AUC(0-12) exposures were within the therapeutic range. The highest rates of low dosing were observed in patients receiving MMF with cyclosporine, 30.9% of patients had AUC(0-12) exposures below the therapeutic range. The assessment of AUC(0-12) revealed 38% of chronic nephropathy cases, while C0 enables to identify only 20% of chronic nephropathy cases.Probability test results showed that more likely AUC(0-12) and C0 will be maintained within the therapeutic width if patients receive MMF with tacrolimus vs MMF with cyclosporine: 0.6320 vs 0.6410 for AUC(0-12) determination and 0.8415 vs 0.4827 for C0 determination.Combination of MMF with tacrolimus is dosed more precisely vs dosing of MMF with cyclosporine. 72 (70.6%) patients AUC(0-12) and 79 (77.5%) patients C0 out of 102 patients were within the therapeutic range. The AUC(0-12) monitoring of mycophenolic acid in patients receiving MMF with tacrolimus or in patients receiving MMF with cyclosporine enabled to identify more overdosing and possible risky cases.Study results show that standard MMF dosing without monitoring and with mycophenolic acid level within the therapeutic width is possible and demonstrates less risky cases in patients receiving MMF with tacrolimus, while patients receiving MMF with cyclosporine should be intensively monitored to achieve the highest safety. However, AUC(0-12) monitoring is advised showing better compliance vs C0 monitoring.