免疫細胞とグリア細胞におけるオピオイド受容体-疼痛制御への示唆

Opioid Receptors in Immune and Glial Cells-Implications for Pain Control.

• Halina Machelska
• Melih Ö Celik

抄録

オピオイド受容体はμ(MOP)、δ(DOP)、κ(KOP)、ニコセプチン/オルファニンFQ(NOP)受容体から構成されています。オピオイドは、MOP、DOP、およびKOP受容体のアゴニストであり、一方、ノシケプチン/オルファニンFQ（N/OFQ）は、NOP受容体のアゴニストである。ニューロンにおける4つのオピオイド受容体すべての活性化は、動物モデルにおいて鎮痛を誘導することができるが、最も臨床的に関連性が高いのは、MOP受容体アゴニスト（例えば、モルヒネ、フェンタニル）である。オピオイドは免疫細胞の機能にも影響を与え、免疫抑制や感染症との関連でその作用が広く議論されている。ここでは、痛みの調節における末梢免疫細胞およびグリアにおけるオピオイド受容体の発現と役割を解析する。ヒト、アカゲザル、ラット、マウスの免疫細胞（リンパ球、顆粒球、単球、マクロファージ）において、4つのオピオイド受容体すべてがmRNAとタンパク質レベルで同定されています。白血球のMOP、DOP、KOP受容体の活性化は、マウスの神経損傷後の痛みを減衰させることが最近報告されています。これには、免疫細胞からのオピオイドペプチドの細胞内Ca調節放出が関与しており、これはその後、末梢神経細胞上のMOP、DOP、KOP受容体を活性化した。白血球NOP受容体による疼痛調節の証拠はない。ネイティブグリアにおけるDOP、KOP、NOP受容体の存在を確認するためには、より質の高い研究が必要である。まだ疑問視されているが、MOP受容体はヒト、マウス、ラットの脳や脊髄のミクログリアやアストロサイトに発現している可能性がある。脊髄ミクログリアに作用するモルヒネは、げっ歯類ではしばしば痛覚過敏を誘発することが報告されている。しかし、ほとんどの研究では、病的な痛みを伴わない動物や型破りなパラダイム（高用量または超低用量、慢性モルヒネ治療を突然中止した後の痛みの評価など）を使用しています。したがって、オピオイド誘発性の痛覚過敏は、臨床報告に沿って、痛みの管理ではなく、依存性／離脱の文脈で見ることができる。免疫細胞由来のオピオイドペプチドを介した鎮痛効果については、動物モデルおよびヒトにおいて説得力のある証拠がある。MOP、DOP、KOP受容体、および免疫細胞内のオピオイドペプチドを併用することで、病的な疼痛を改善することができる。白血球におけるNOP受容体およびN/OFQ、ならびにネイティブグリアにおけるすべてのオピオイド受容体、オピオイドペプチドおよびN/OFQの疼痛制御への関連性は、まだ明らかにされていない。

Opioid receptors comprise μ (MOP), δ (DOP), κ (KOP), and nociceptin/orphanin FQ (NOP) receptors. Opioids are agonists of MOP, DOP, and KOP receptors, whereas nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) is an agonist of NOP receptors. Activation of all four opioid receptors in neurons can induce analgesia in animal models, but the most clinically relevant are MOP receptor agonists (e.g., morphine, fentanyl). Opioids can also affect the function of immune cells, and their actions in relation to immunosuppression and infections have been widely discussed. Here, we analyze the expression and the role of opioid receptors in peripheral immune cells and glia in the modulation of pain. All four opioid receptors have been identified at the mRNA and protein levels in immune cells (lymphocytes, granulocytes, monocytes, macrophages) in humans, rhesus monkeys, rats or mice. Activation of leukocyte MOP, DOP, and KOP receptors was recently reported to attenuate pain after nerve injury in mice. This involved intracellular Ca-regulated release of opioid peptides from immune cells, which subsequently activated MOP, DOP, and KOP receptors on peripheral neurons. There is no evidence of pain modulation by leukocyte NOP receptors. More good quality studies are needed to verify the presence of DOP, KOP, and NOP receptors in native glia. Although still questioned, MOP receptors might be expressed in brain or spinal cord microglia and astrocytes in humans, mice, and rats. Morphine acting at spinal cord microglia is often reported to induce hyperalgesia in rodents. However, most studies used animals without pathological pain and/or unconventional paradigms (e.g., high or ultra-low doses, pain assessment after abrupt discontinuation of chronic morphine treatment). Therefore, the opioid-induced hyperalgesia can be viewed in the context of dependence/withdrawal rather than pain management, in line with clinical reports. There is convincing evidence of analgesic effects mediated by immune cell-derived opioid peptides in animal models and in humans. Together, MOP, DOP, and KOP receptors, and opioid peptides in immune cells can ameliorate pathological pain. The relevance of NOP receptors and N/OFQ in leukocytes, and of all opioid receptors, opioid peptides and N/OFQ in native glia for pain control is yet to be clarified.

Copyright © 2020 Machelska and Celik.