原発性中枢神経系リンパ腫における中枢神経系抗原に対する多反応性を高める体細胞性超変異の過程

The process of somatic hypermutation increases polyreactivity for central nervous system antigens in primary central nervous system lymphoma.

• Manuel Montesinos-Rongen
• Monica Terrao
• Caroline May
• Katrin Marcus
• Ingmar Blümcke
• Martin Hellmich
• Ralf Küppers
• Anna Brunn
• Martina Deckert

抄録

原発性中枢神経系（CNS）リンパ腫（PCNSL）細胞におけるB細胞受容体（BCR）の免疫グロブリン（Ig）重鎖および軽鎖可変遺伝子変異パターンは、病因およびCNSへの閉じ込めを駆動する抗原選択を示唆している。この仮説は、PCNSLの腫瘍B細胞受容体(tBCR)が多反応性であり、中枢神経系のタンパク質によって刺激される可能性があるという観察によって支持されている。BCR反応性における生殖細胞中心（GC）反応の役割についての更なる洞察を得るために、我々は、10個のPCNSLにおけるtBCR体細胞変異を反転させることによって、対応するナイーブBCR（nBCR）のIg重鎖および軽鎖配列を有する組換え抗体（recAb）を構築した。nBCR由来のrecAbの反応性をタンパク質マイクロアレイと免疫沈降法で解析したところ、すべての症例で自己反応性と多反応性が認められた。自己／多反応性はGC反応中に失われなかったが、驚くべきことにtBCRは自己／多反応性を有意に増加させた。nBCRとtBCRの両方で認識されるタンパク質に加えて、tBCRは特にオリゴデンドロサイト/ミエリン、S100タンパク質ファミリー、スプライシング因子などの中枢神経系で発現するタンパク質に対しても自己/ポリ反応性を示した。このように、PCNSLの発症においては、GC反応の失敗が自己／多価反応性を増加させ、複数のCNS抗原を介したBCRシグナル伝達を促進し、最終的にCNSにおける腫瘍細胞の生存を促進する可能性があると考えられる。

The immunoglobulin (Ig) heavy and light chain variable gene mutational pattern of the B cell receptor (BCR) in primary central nervous system (CNS) lymphoma (PCNSL) cells suggests antigenic selection to drive pathogenesis and confinement to the CNS. This hypothesis is supported by the observation that the tumor B cell receptor (tBCR) of PCNSL is polyreactive and may be stimulated by CNS proteins. To obtain further insight into the role of the germinal center (GC) reaction on BCR reactivity, we constructed recombinant antibodies (recAb) with Ig heavy and light chain sequences of the corresponding naive BCR (nBCR) by reverting tBCR somatic mutations in 10 PCNSL. Analysis of nBCR-derived recAb reactivity by a protein microarray and immunoprecipitation demonstrated auto- and polyreactivity in all cases. Self-/polyreactivity was not lost during the GC reaction; surprisingly, tBCR significantly increased self-/polyreactivity. In addition to proteins recognized by both the nBCR and tBCR, tBCR gained self-/polyreactivity particularly for proteins expressed in the CNS including proteins of oligodendrocytes/myelin, the S100 protein family, and splicing factors. Thus, in PCNSL pathogenesis, a faulty GC reaction may increase self-/polyreactivity, hereby facilitating BCR signaling via multiple CNS antigens, and may ultimately foster tumor cell survival in the CNS.

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