LFA-1を介したダイアペシス誘導性インテグラインシグナル伝達は、免疫細胞における内因性補体C3発現を誘導することにより、組織免疫を促進する

/ /

日本語AIでPubMedを検索

PubMedの提供する医学論文データベースを日本語で検索できます。AI(Deep Learning)を活用した機械翻訳エンジンにより、精度高く日本語へ翻訳された論文をご参照いただけます。

Immunity.2020 03;52(3):513-527.e8. S1074-7613(20)30077-7. doi: 10.1016/j.immuni.2020.02.006.

LFA-1を介したダイアペシス誘導性インテグラインシグナル伝達は、免疫細胞における内因性補体C3発現を誘導することにより、組織免疫を促進する

Diapedesis-Induced Integrin Signaling via LFA-1 Facilitates Tissue Immunity by Inducing Intrinsic Complement C3 Expression in Immune Cells.

Martin Kolev
Erin E West
Natalia Kunz
Daniel Chauss
E Ashley Moseman
Jubayer Rahman
Tilo Freiwald
Maria L Balmer
Jonas Lötscher
Sarah Dimeloe
Elizabeth C Rosser
Lucy R Wedderburn
Katrin D Mayer-Barber
Andrea Bohrer
Paul Lavender
Andrew Cope
Luopin Wang
Mariana J Kaplan
Niki M Moutsopoulos
Dorian McGavern
Steven M Holland
Christoph Hess
Majid Kazemian
Behdad Afzali
Claudia Kemper

PMID: 32187519 PMCID: PMC7111494. DOI: 10.1016/j.immuni.2020.02.006.

抄録

本質的な補体C3活性は、ヒトのTヘルパー1型（Th1）および細胞傷害性T細胞応答に不可欠である。細胞内C3の増加または減少は、それぞれ自己免疫および感染症を引き起こす。細胞内C3発現を制御するメカニズムは、未だに不明である。私たちは、C3を含む補体を組織内細胞に最も多く存在する生物学的経路の一つとして同定しました。我々は、C3レポーターマウスを作製し、C3発現がT細胞や単球を含む組織免疫細胞の特徴であること、経内皮ディアペシス時に発生すること、インテグリンリンパ球機能関連抗原1（LFA-1）シグナルに依存していることを確認した。白血球接着欠損症1型（LAD-1）患者の免疫細胞は、C3転写物が減少し、エフェクター活性が低下していたが、これは細胞内のC3供給によって比例的に回復することができた。逆に、関節炎患者のT細胞によるC3発現の増加は、疾患の重症度と相関していた。我々の研究は、インテグリンを細胞内補体の重要な制御因子と定義し、LFA-1-C3軸の摂動が原発性免疫不全に寄与することを示し、細胞内C3が自己免疫疾患の重症度のバイオマーカーであることを明らかにした。

Intrinsic complement C3 activity is integral to human T helper type 1 (Th1) and cytotoxic T cell responses. Increased or decreased intracellular C3 results in autoimmunity and infections, respectively. The mechanisms regulating intracellular C3 expression remain undefined. We identified complement, including C3, as among the most significantly enriched biological pathway in tissue-occupying cells. We generated C3-reporter mice and confirmed that C3 expression was a defining feature of tissue-immune cells, including T cells and monocytes, occurred during transendothelial diapedesis, and depended on integrin lymphocyte-function-associated antigen 1 (LFA-1) signals. Immune cells from patients with leukocyte adhesion deficiency type 1 (LAD-1) had reduced C3 transcripts and diminished effector activities, which could be rescued proportionally by intracellular C3 provision. Conversely, increased C3 expression by T cells from arthritis patients correlated with disease severity. Our study defines integrins as key controllers of intracellular complement, demonstrates that perturbations in the LFA-1-C3-axis contribute to primary immunodeficiency, and identifies intracellular C3 as biomarker of severity in autoimmunity.