AMPK依存的にHDAC8をリン酸化することでPGM1の発現が促進され、グルコース飢餓下での肺癌細胞の生存が促進されることを明らかにした

AMPK-dependent phosphorylation of HDAC8 triggers PGM1 expression to promote lung cancer cell survival under glucose starvation.

• Yanping Li
• Ronghui Liang
• Mingming Sun
• Zhen Li
• Hao Sheng
• Jiyan Wang
• Pengjuan Xu
• Shuangping Liu
• Wancai Yang
• Bin Lu
• Shuai Zhang
• Changliang Shan

抄録

癌細胞は、エネルギー需要の増加する環境下で自らの生存を維持するために代謝リプログラミングを行っているが、癌細胞がブドウ糖欠乏ストレス下で生存を確保するメカニズムは未だ解明されていない。ここで、我々は、グルコース遮断によりグリコーゲン経路が劇的に活性化され、それに伴ってホスホグルコムターゼ1（PGM1）の発現が上昇することを示した。さらに、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）がヒストン脱アセチル化酵素8（HDAC8）のリン酸化を誘導することでPGM1の発現を刺激することを明らかにした。さらに、グルコース欠乏による AMPK 活性化が HDAC8 の核内から細胞質への移動を刺激し、結果として HDAC8 とヒストン 3 の結合を阻害することを明らかにした。また、PGM1の発現は、肺癌の解糖、酸化的ペントースリン酸経路、およびグルコース欠乏条件下での酸化的リン酸化に重要であることが明らかになり、さらに、ERK1/2を介してグルコース代謝に関与する代謝酵素の異常発現につながった。最後に、PGM1は肺がん患者の組織で高発現しており、予後不良と相関していることがわかりました。以上の結果から、グルコース遮断によりAMPKが活性化されると、代謝スイッチの重要な構成要素であるPGM1の発現が増強され、がんの進行を促進することが明らかになり、PGM1が有望な抗がん治療ターゲットであることが示唆されました。

Cancer cells undergo metabolic reprogramming to sustain their own survival under an environment of increased energy demand; however, the mechanism by which cancer cells ensure survival under glucose deprivation stressed conditions remains elusive. Here, we show that deprivation of glucose, dramatically activated the glycogen pathway, accompanied by elevated phosphoglucomutase 1 (PGM1) expression. We further identified that AMP-activated protein kinase (AMPK) stimulated PGM1 expression by inducing histone deacetylase 8 (HDAC8) phosphorylation. Moreover, we demonstrated that glucose deprivation-induced AMPK activation stimulated the translocation of HDAC8 from the nucleus to the cytoplasm, consequently disrupting the binding between HDAC8 and histone 3. PGM1 expression was also found to be critical for lung cancer glycolysis, the oxidative pentose phosphate pathway, and oxidative phosphorylation under glucose deprivation conditions, and further led to the aberrant expression of metabolic enzymes involved in glucose metabolism mediated by ERK1/2. Finally, PGM1 was found to be highly expressed in lung cancer tissues from patients, which correlated with a poor prognosis. Taken together, these results revealed that AMPK activation by glucose deprivation leads to enhanced PGM1 expression, an essential component of the metabolic switch, to facilitate cancer progression, suggesting PGM1 as promising anti-cancer treatment targets.

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