ヌクレオソームの位置の安定性は、ヒトゲノム全体の生殖細胞突然変異率の変化の調節因子である

Nucleosome positioning stability is a modulator of germline mutation rate variation across the human genome.

• Cai Li
• Nicholas M Luscombe

抄録

ヌクレオソーム構造はゲノムの局所的な突然変異率に影響を与えることが示唆されているが、de novo突然変異や高分解能のヌクレオソームデータがないため、この仮説の調査には限界がある。しかし、de novo突然変異や高分解能のヌクレオソームデータがないため、この仮説の調査には限界がある。また、間接的な突然変異率の測定を用いた解析では、矛盾した結果が得られており、交絡の可能性がある。ここでは、30万件を超えるヒトのde novo突然変異のデータと高分解能ヌクレオソームマップを組み合わせ、翻訳的に安定な（「強い」）ヌクレオソーム周辺の突然変異率が大幅に上昇していることを発見した。また、強いヌクレオソームが影響を受ける変異メカニズムは、低忠実度複製、ミスマッチ修復の不足、二本鎖切断の増加であることを明らかにした。強いヌクレオソームは若いSINE/LINEトランスポゾンの中に優先的に位置しており、突然変異率が上昇するとトランスポゾンはより急速に不活性化されることが示唆された。また、古いトランスポゾンでは強いヌクレオソームが枯渇していることから、進化の過程で頻繁に位置が変化していることが示唆された。今回の発見は、ヒトの遺伝学とゲノム進化に重要な意味を持つ。

Nucleosome organization has been suggested to affect local mutation rates in the genome. However, the lack of de novo mutation and high-resolution nucleosome data has limited the investigation of this hypothesis. Additionally, analyses using indirect mutation rate measurements have yielded contradictory and potentially confounding results. Here, we combine data on >300,000 human de novo mutations with high-resolution nucleosome maps and find substantially elevated mutation rates around translationally stable ('strong') nucleosomes. We show that the mutational mechanisms affected by strong nucleosomes are low-fidelity replication, insufficient mismatch repair and increased double-strand breaks. Strong nucleosomes preferentially locate within young SINE/LINE transposons, suggesting that when subject to increased mutation rates, transposons are then more rapidly inactivated. Depletion of strong nucleosomes in older transposons suggests frequent positioning changes during evolution. The findings have important implications for human genetics and genome evolution.