母体の肥満に起因する小胞体ストレスは、子孫の代謝変化と視床下部の異常な発達を引き起こす

Maternal obesity-induced endoplasmic reticulum stress causes metabolic alterations and abnormal hypothalamic development in the offspring.

• Soyoung Park
• Alice Jang
• Sebastien G Bouret

抄録

肥満と関連するII型糖尿病の有病率の着実な増加は、特に子供の間で、大きな健康上の懸念である。母体の肥満は、子孫の代謝摂動に寄与する危険因子を表しています。小胞体（ER）ストレスは、成人個体のレプチン抵抗性と2型糖尿病に関与する重要なメカニズムとして浮上している。ここでは、我々は、この代謝性疾患の栄養プログラミングにおける早期生活ERストレスの重要性を調査するために母体肥満のマウスモデルを使用しています。肥満のダムの子孫は、ブドウ糖不耐症を開発し、体重、脂肪率、および食物摂取量の増加を示した。また、母体の肥満は、新生児高尿酸血症とレプチン抵抗性に関連するメラノコルチン回路の発達を破壊した。ERストレス関連遺伝子は、肥満の母親から生まれた新生児の視床下部でアップレギュレートされた。ERストレス緩和薬タウロウルソデオキシコール酸と新生児治療は、代謝および神経発達障害を改善し、肥満のダムの子孫でレプチン抵抗性を逆転させた。

The steady increase in the prevalence of obesity and associated type II diabetes mellitus is a major health concern, particularly among children. Maternal obesity represents a risk factor that contributes to metabolic perturbations in the offspring. Endoplasmic reticulum (ER) stress has emerged as a critical mechanism involved in leptin resistance and type 2 diabetes in adult individuals. Here, we used a mouse model of maternal obesity to investigate the importance of early life ER stress in the nutritional programming of this metabolic disease. Offspring of obese dams developed glucose intolerance and displayed increased body weight, adiposity, and food intake. Moreover, maternal obesity disrupted the development of melanocortin circuits associated with neonatal hyperleptinemia and leptin resistance. ER stress-related genes were up-regulated in the hypothalamus of neonates born to obese mothers. Neonatal treatment with the ER stress-relieving drug tauroursodeoxycholic acid improved metabolic and neurodevelopmental deficits and reversed leptin resistance in the offspring of obese dams.