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カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)は片頭痛に重要な役割を果たしていることが明らかになった
Cortical potentiation induced by calcitonin gene-related peptide (CGRP) in the insular cortex of adult mice.
PMID: 32151282 PMCID: PMC7063738. DOI: 10.1186/s13041-020-00580-x.
抄録
最近の研究では、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）が片頭痛に重要な役割を果たしていることが示されている。CGRPとその受容体は、前帯状皮質（ACC）や島皮質（IC）など痛みの知覚に重要な皮質領域に発現していることが、免疫組織化学やin situハイブリダイゼーションの研究から明らかになっています。最近の研究では、CGRPがACCの興奮性伝達を亢進させることが報告されています。しかし、ICでの興奮性伝達にCGRPがどのような影響を及ぼすかについてはほとんど知られていませんでした。本研究では、成人雄性マウスのICスライスにおけるシナプス伝達に対するCGRPの役割を検討した。CGRPの浴用アプリケーションは、誘発興奮性シナプス後電流（eEPSCs）の用量依存的な増強をもたらした。この増強はNMDA受容体（NMDAR）に依存しなかった。CGRP1受容体拮抗薬CGRPまたはBIBN 4096を投与すると、CGRP産生増強は有意に減少した。ペアパルスの促進はCGRPによって有意に減少し、シナプス前のメカニズムが示唆された。一貫して、CGRPの浴用塗布は、自発性および小型興奮性シナプス後電流（sEPSCおよびmEPSC）の頻度を有意に増加させた。対照的に、sEPSCおよびmEPSCの振幅は、有意な影響を受けなかった。最後に、アデニルシクラーゼサブタイプ1（AC1）とプロテインキナーゼA（PKA）は、選択的AC1阻害剤NB001とPKA阻害剤KT5720の両方で増強を完全に阻害したことから、CGRPが産生する増強に重要であることが明らかになった。今回の結果は、CGRPがICにおけるシナプス増強に寄与していることを直接的に示しており、AC1阻害薬NB001は将来的に片頭痛の治療に役立つ可能性があると考えられる。
Recent studies demonstrate that calcitonin gene-related peptide (CGRP) plays critical roles in migraine. Immunohistochemistry and in situ hybridization studies have shown that CGRP and its receptors are expressed in cortical areas that are critical for pain perception including the anterior cingulate cortex (ACC) and insular cortex (IC). Recent studies reported that CGRP enhanced excitatory transmission in the ACC. However, little is known about the possible effect of CGRP on excitatory transmission in the IC. In the present study, we investigated the role of CGRP on synaptic transmission in the IC slices of adult male mice. Bath application of CGRP produced dose-dependent potentiation of evoked excitatory postsynaptic currents (eEPSCs). This potentiation was NMDA receptor (NMDAR) independent. After application of CGRP1 receptor antagonist CGRP or BIBN 4096, CGRP produced potentiation was significantly reduced. Paired-pulse facilitation was significantly decreased by CGRP, suggesting possible presynaptic mechanisms. Consistently, bath application of CGRP significantly increased the frequency of spontaneous and miniature excitatory postsynaptic currents (sEPSCs and mEPSCs). By contrast, amplitudes of sEPSCs and mEPSCs were not significantly affected. Finally, adenylyl cyclase subtype 1 (AC1) and protein kinase A (PKA) are critical for CGRP-produced potentiation, since both selective AC1 inhibitor NB001 and the PKA inhibitor KT5720 completely blocked the potentiation. Our results provide direct evidence that CGRP contributes to synaptic potentiation in the IC, and the AC1 inhibitor NB001 may be beneficial for the treatment of migraine in the future.