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神経疾患やその他の疾患を引き起こす(CAG)nおよび類似のエキスパンダブルリピートの逆転写機構の提案
A proposed reverse transcription mechanism for (CAG)n and similar expandable repeats that cause neurological and other diseases.
PMID: 32140575 PMCID: PMC7044655. DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03258.
抄録
(CAG)nリピートの発生メカニズムは、現在のところ、ヘアピン安定化されたヘアピンの滑り、MutSβ(MSH2-MSH3)ヘアピン保護安定化を介した局所的なエラーを起こしやすい修復、そしてDNAポリメラーゼ-βおよび-δによる初期鎖伸長を含む、DNAテンプレートに基づいたDNA修復合成プロセスの観点から理解されている。本研究では、MSH2-MSH3のヘアピン保護安定化モデルと非常に類似したモデルを構築したが、2つの重要な相違点がある。私たちは、DNAベースのメカニズムとRNAベースのメカニズムの両方が、影響を受けた非分裂脳細胞で活性化される可能性があることを主張しています。ここでは、これまでに提案されてきたモデルの補助として、我々が提案したRNA/RTベースのモデルの利点を比較する。簡単に言えば、我々のモデルは、正常な遺伝子座特異的免疫グロブリン体細胞の体細胞突然変異、癌の進行、ゲノム上の多くのオフターゲット非免疫グロブリン部位での体細胞突然変異に関与することが知られているAID/APOBECとADARデアミナーゼが関与する制御不能な自然免疫と適応免疫のカスケードに依存している：我々は、これらのプロセスがまた、RNAポリメラーゼII転写遺伝子のリピート拡大疾患で積極的な役割を果たし得ることを説明する。
The mechanism of (CAG)n repeat generation, and related expandable repeat diseases in non-dividing cells, is currently understood in terms of a DNA template-based DNA repair synthesis process involving hairpin stabilized slippage, local error-prone repair via MutSβ (MSH2-MSH3) hairpin protective stabilization, then nascent strand extension by DNA polymerases-β and -δ. We advance a very similar slipped hairpin-stabilized model involving MSH2-MSH3 with two key differences: the copying template may also be the nascent pre-mRNA with the repair pathway being mediated by the Y-family error-prone enzymes DNA polymerase-η and DNA polymerase-κ acting as reverse transcriptases. We argue that both DNA-based and RNA-based mechanisms could well be activated in affected non-dividing brain cells . Here, we compare the advantages of the RNA/RT-based model proposed by us as an adjunct to previously proposed models. In brief, our model depends upon dysregulated innate and adaptive immunity cascades involving AID/APOBEC and ADAR deaminases that are known to be involved in normal locus-specific immunoglobulin somatic hypermutation, cancer progression and somatic mutations at many off-target non-immunoglobulin sites across the genome: we explain how these processes could also play an active role in repeat expansion diseases at RNA polymerase II-transcribed genes.
© 2020 The Author(s).