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ヒストンH3.3のリジン4は、胚性幹細胞の分化、制御領域でのヒストン濃縮、転写精度に必要とされています
Lysine 4 of histone H3.3 is required for embryonic stem cell differentiation, histone enrichment at regulatory regions and transcription accuracy.
PMID: 32139906 DOI: 10.1038/s41588-020-0586-5.
抄録
ヒストンH3のリジン4（H3K4）やリジン36（H3K36）を修飾する酵素の変異がヒトの疾患と関連しているが、哺乳類ではこれらの残基がどのような役割を果たしているかは不明である。私たちは、K4またはK36をアラニンに変異させ、マウス胚性幹細胞（ESC）の分化を阻害し、広範な遺伝子発現変化を誘導することを示しました。K4Aは、特にESCのプロモーターにおいてH3.3の欠乏をもたらし、リモデラー結合の減少とRNAポリメラーゼII（Pol II）活性の増加を伴った。H3.3K4Aが枯渇した調節領域では、ヒストン修飾の変化とエンハンサー活性の変化が見られ、それは遺伝子発現と相関していた。対照的に、K36A変異はH3.3の沈着を変化させず、分化後期の遺伝子発現に影響を与えた。このように、H3K4はヌクレオソームの沈着、ヒストンのターンオーバー、クロマチンリモデラーの結合に必要であり、Pol II活性の厳密な調節はESCの適切な分化に必要である。
Mutations in enzymes that modify histone H3 at lysine 4 (H3K4) or lysine 36 (H3K36) have been linked to human disease, yet the role of these residues in mammals is unclear. We mutated K4 or K36 to alanine in the histone variant H3.3 and showed that the K4A mutation in mouse embryonic stem cells (ESCs) impaired differentiation and induced widespread gene expression changes. K4A resulted in substantial H3.3 depletion, especially at ESC promoters; it was accompanied by reduced remodeler binding and increased RNA polymerase II (Pol II) activity. Regulatory regions depleted of H3.3K4A showed histone modification alterations and changes in enhancer activity that correlated with gene expression. In contrast, the K36A mutation did not alter H3.3 deposition and affected gene expression at the later stages of differentiation. Thus, H3K4 is required for nucleosome deposition, histone turnover and chromatin remodeler binding at regulatory regions, where tight regulation of Pol II activity is necessary for proper ESC differentiation.