触媒ドメイン内の疎水性ポケットとチャネルの両方に結合する強力なオートタキシン阻害剤の同定

Identification of Potent Autotaxin Inhibitors that Bind to Both Hydrophobic Pockets and Channels in the Catalytic Domain.

• Mitsuyasu Kawaguchi
• Takayoshi Okabe
• Shinichi Okudaira
• Kotaro Hama
• Kuniyuki Kano
• Hiroshi Nishimasu
• Hidehiko Nakagawa
• Ryuichiro Ishitani
• Hirotatsu Kojima
• Osamu Nureki
• Junken Aoki
• Tetsuo Nagano

抄録

オートタキシン（ATX、ENPP2）は、体内の主要なリゾホスファチジン酸（LPA）産生酵素であり、LPAは特定のLPA受容体を介して、血管新生や創傷治癒などの生理機能や、増殖、転移、線維化などの病理機能を制御しています。したがって、ATX-LPA軸は、癌、肺線維症、肝線維症、神経障害性疼痛を含む数十の疾患の治療標的として有望視されています。これまでの構造研究により、ATXの触媒ドメインには疎水性ポケットと疎水性チャネルがあり、これらは基質であるリゾホスファチジルコリン（LPC）を認識し、生成されたLPAを形質膜上のLPA受容体に送達する役割を果たしていることが明らかになりました。ほとんどのATX阻害剤は、疎水性ポケットまたは疎水性チャネルのいずれかに結合することが報告されています。本研究では、疎水性ポケットに主に結合し、疎水性チャネルにも部分的に結合し、高い効力と選択性でATX活性を阻害するユニークなATX阻害剤を紹介します。この阻害剤は、ATX過剰発現ゼブラフィッシュ胚において、二分脊椎カルディア（二つの心臓）の表現型を回復させることができます。

Autotaxin (ATX, also known as ENPP2) is a predominant lysophosphatidic acid (LPA)-producing enzyme in the body, and LPA regulates various physiological functions, such as angiogenesis and wound healing, as well as pathological functions, including proliferation, metastasis, and fibrosis, via specific LPA receptors. Therefore, the ATX-LPA axis is a promising therapeutic target for dozens of diseases, including cancers, pulmonary and liver fibroses, and neuropathic pain. Previous structural studies revealed that the catalytic domain of ATX has a hydrophobic pocket and a hydrophobic channel; these serve to recognize the substrate, lysophosphatidylcholine (LPC), and deliver generated LPA to LPA receptors on the plasma membrane. Most reported ATX inhibitors bind to either the hydrophobic pocket or the hydrophobic channel. Herein, we present a unique ATX inhibitor that binds mainly to the hydrophobic pocket and also partly to the hydrophobic channel, inhibiting ATX activity with high potency and selectivity and . Notably, our inhibitor can rescue the cardia bifida (two hearts) phenotype in ATX-overexpressing zebrafish embryos.