アミノ酸ベースのコアモルファス系における最適モル比の決定

Determination of the Optimal Molar Ratio in Amino Acid-Based Coamorphous Systems.

• Jingwen Liu
• Thomas Rades
• Holger Grohganz

抄録

コアモルファス製剤は、水溶性の低い薬物の溶解性とバイオアベイラビリティーを改善するための有望なアプローチである。分子間相互作用を考慮した理論的な仮定に基づき、薬物とコフォーマのモル比が1:1であることが、均質な共晶系（すなわち、最も物理的安定性が高く、2つの分子間で強い相互作用が可能であれば、最高のガラス転移温度（℃）を有する共晶系）の「最適な比率」としてよく用いられています。この仮定をより詳細に調べるために、塩基性薬物カルベジロール（CAR）のコフォマーとして、l-アスパラギン酸（ASP）とl-グルタミン酸（GLU）をモル比を変えて検討した。ASPまたはGLUとCARの塩形成は、その化学構造からモル比1:1で起こると予想された。興味深いことに、CAR-ASPとCAR-GLUのモル比が1:1.5の場合に、実験値とGordon-Taylor方程式に基づく理論値との間に最大の乖離が観察された。最も高いモル比の正確な値を決定するために、様々なCAR-ASPとCAR-GLUシステムの温度計データを用いてデータフィッティングアプローチを確立した。その結果、最高値はCAR-ASP 1:1.46、CAR-GLU 1:1.43であることがわかった。さらに、分光学的な調査と物理的安定性の測定から、均一系を得るための最適なモル比と最高の安定性は1:1.5付近のモル比であることが確認された。以上のことから、本研究では、薬物とコフォマーの最適モル比を決定するための新しいアプローチを開発し、様々なモル比が共晶系における分子間相互作用や物理的安定性に及ぼす影響を明らかにしました。

Coamorphous drug formulations are a promising approach to improve solubility and bioavailability of poorly water-soluble drugs. On the basis of theoretical assumptions involving molecular interactions, the 1:1 molar ratio of drug and coformer is frequently used as "the optimal ratio" for a homogeneous coamorphous system (i.e., the coamorphous system with the highest physical stability and, if strong interaction is possible between two molecules, the highest glass transition temperature ()). In order to more closely investigate this assumption, l-aspartic acid (ASP) and l-glutamic acid (GLU) were investigated as coformers for the basic drug carvedilol (CAR) at varying molar ratios. Salt formation between CAR with ASP or GLU was expected to occur at the molar 1:1 ratio based on their chemical structures. Interestingly, the largest deviation between the experimental and the theoretical based on the Gordon-Taylor equation was observed at a molar ratio of around 1:1.5 in CAR-ASP and CAR-GLU systems. In order to determine the exact value of the ratio with the highest , a data fitting approach was established on thermometric data of various CAR-ASP and CAR-GLU systems. The highest was found to be at CAR-ASP 1:1.46 and CAR-GLU 1:1.43 mathematically. Spectroscopic investigations and physical stability measurements further confirmed that the optimal molar ratio for obtaining a homogeneous system and the highest stability can be found at a molar ratio around 1:1.5. Overall, this study developed a novel approach to determine the optimal ratio between drug and coformers and revealed the influence of varying molar ratios on molecular interactions and physical stability in coamorphous systems.