IL-17Aは、子宮内膜症における腹膜マクロファージのリクルートおよびM2分極をモジュレートする

IL-17A Modulates Peritoneal Macrophage Recruitment and M2 Polarization in Endometriosis.

• Jessica E Miller
• Soo Hyun Ahn
• Ryan M Marks
• Stephany P Monsanto
• Asgerally T Fazleabas
• Madhuri Koti
• Chandrakant Tayade

抄録

子宮内膜症は、腹膜および骨盤腔の器官に位置する子宮内膜様組織が子宮外に存在することを特徴とする衰弱性の婦人科疾患である。注目すべきことに、子宮内膜症を有する女性における免疫活性化の機能不全もまた、疾患の発症に寄与し得る。特に、交互に活性化された（Ｍ２）腹膜マクロファージは、細胞外マトリックスのリモデリングおよび病変の新生血管化を促進することにより、腹膜病変の発達を助けることが示されている。しかしながら、子宮内膜症におけるM2マクロファージの分極を促す刺激については、未だ解明されていない。インターロイキン-17A（IL-17A）は他の疾患モデルにおいてもM2マクロファージの分極を誘導する可能性があり、IL-17Aは子宮内膜症の女性の血漿および子宮内膜病変において上昇している。本研究では、IL-17AがマクロファージのリクルートとM2分極を誘導すると同時に、血管新生を促進して子宮内膜病変の増殖を促進するかどうかを検討した。マクロファージ様THP-1細胞と子宮内膜上皮細胞株の共培養を用いて、IL-17Aが子宮内膜上皮細胞と相互作用してM2マーカーCCL17およびCD206を間接的に誘導することが示唆された。さらに、子宮内膜症の合性マウスモデルでは、IL-17A投与により腹膜のマクロファージが増加したが、これもまたM2の表現型であった。しかし、IL-17A治療は、試験期間中に病変部の増殖や血管新生を増強することはなかった。これらの知見は、IL-17Aがまず子宮内膜病変そのものに作用してマクロファージのM2表現型への病原性分極を誘導する刺激である可能性を示唆している。

Endometriosis is a debilitating gynecological disease characterized by the extrauterine presence of endometrial-like tissues located on the peritoneal membrane and organs of the pelvic cavity. Notably, dysfunctional immune activation in women with endometriosis could also contribute to the development of disease. In particular, alternatively activated (M2) peritoneal macrophages are shown to aid peritoneal lesion development by promoting remodeling of extracellular matrix and neovascularization of lesions. However, the stimuli responsible for polarizing M2 macrophages in endometriosis remain elusive. Interleukin-17A (IL-17A) can induce M2 macrophage polarization in other disease models and IL-17A is elevated in the plasma and endometriotic lesions of women with endometriosis. In this study, we investigated whether IL-17A could induce macrophage recruitment and M2 polarization, while promoting endometriotic lesion growth through enhanced vascularization. By utilizing a co-culture of macrophage-like THP-1 cells with an endometriotic epithelial cell line, our results suggest that IL-17A indirectly induces M2 markers CCL17 and CD206 by interacting with endometriotic epithelial cells. Further, in a syngeneic mouse model of endometriosis, IL-17A treatment increased macrophages in the peritoneum, which were also M2 in phenotype. However, IL-17A treatment did not augment proliferation or vascularization of the lesion in the study time frame. These findings suggest that IL-17A may be a stimulus inducing the pathogenic polarization of macrophages into the M2 phenotype by first acting on the endometriotic lesion itself.

Copyright © 2020 Miller, Ahn, Marks, Monsanto, Fazleabas, Koti and Tayade.