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ゲノムワイドな関連性とマルチゲノム解析により、ACTN2が心不全に関連する遺伝子であることが明らかになった
Genome-wide association and multi-omic analyses reveal ACTN2 as a gene linked to heart failure.
PMID: 32111823 PMCID: PMC7048760. DOI: 10.1038/s41467-020-14843-7.
抄録
心不全は、世界中で2,300万人以上の人々に影響を与えている主要な公衆衛生問題である。本研究では、心不全と関連する既知の1つの遺伝子座と2つの新規遺伝子座を同定するために、心不全GWASの大規模メタ解析と同等の規模のコホートでのレプリケーションの結果を発表する。心不全のサブフェノタイピングにより、1番染色体の新しい遺伝子座が、異なる初期心筋障害に対応して、左室有害リモデリングと臨床的心不全に関連していることが示された。その結果、心筋細胞の分化過程で活性化された心筋特異的な制御領域に原因となる変異があることが明らかになった（Hi-C interaction p値=0.00002）。また、ヒト胚性幹細胞由来の心筋細胞を用いてゲノム解析を行ったところ、同定された制御領域がACTN2の発現に影響を与えていることが確認された。この結果は、心不全の原因となる生物学的メカニズムの理解を広げるものである。
Heart failure is a major public health problem affecting over 23 million people worldwide. In this study, we present the results of a large scale meta-analysis of heart failure GWAS and replication in a comparable sized cohort to identify one known and two novel loci associated with heart failure. Heart failure sub-phenotyping shows that a new locus in chromosome 1 is associated with left ventricular adverse remodeling and clinical heart failure, in response to different initial cardiac muscle insults. Functional characterization and fine-mapping of that locus reveal a putative causal variant in a cardiac muscle specific regulatory region activated during cardiomyocyte differentiation that binds to the ACTN2 gene, a crucial structural protein inside the cardiac sarcolemma (Hi-C interaction p-value = 0.00002). Genome-editing in human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes confirms the influence of the identified regulatory region in the expression of ACTN2. Our findings extend our understanding of biological mechanisms underlying heart failure.