Srcファミリー蛋白質チロシンキナーゼ。慢性疼痛治療の有望なターゲット

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Biomed. Pharmacother..2020 May;125:110017. S0753-3322(20)30208-0. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110017.Epub 2020-02-25.

Srcファミリー蛋白質チロシンキナーゼ。慢性疼痛治療の有望なターゲット

Src-family protein tyrosine kinases: A promising target for treating chronic pain.

Meng-Meng Ge
Ya-Qun Zhou
Xue-Bi Tian
Anne Manyande
Yu-Ke Tian
Da-Wei Ye
Hui Yang

PMID: 32106384 DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110017.

抄録

慢性疼痛のメカニズムについての知識が増えているにもかかわらず、臨床におけるこの疾患の治療は依然として大きな課題となっている。非受容体蛋白質チロシンキナーゼの一群であるSrcファミリー蛋白質チロシンキナーゼ（SFKs）は、神経細胞の発生とシナプス可塑性に関与している。SFKsは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）、EphB受容体（EphBR）などの様々な膜貫通受容体によるN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）2Bサブユニットのリン酸化、細胞内カルシウムの増加、表皮成長因子（EGF）やその他の成長因子の調節に重要であり、慢性疼痛の発症に寄与しています。SFKはまた、ミクログリア機能と免疫応答の調節のための細胞内シグナル伝達コンポーネントの重要な収束点であると考えられている。さらに、SFK阻害薬の髄腔内投与は、さまざまな慢性疼痛モデルにおいて、機械的アロディニアを有意に緩和する。ここでは、完全フロイントアジュバント（CFA）注射、末梢神経損傷（PNI）、ストレプトゾトシン（STZ）注射、骨転移による慢性疼痛の発症におけるSFKの役割に関する現在のエビデンスをレビューした。さらに、モルヒネ耐性の発達におけるSFKsの役割についても議論されています。したがって、SFKsの制御は、安全性と有効性の観点から、慢性疼痛治療のための潜在的な治療標的として浮上している。

Despite the growing knowledge of the mechanisms of chronic pain, the treatment of this disorder in the clinic remains a major challenge. Src-family protein tyrosine kinases (SFKs), a group of non-receptor protein tyrosine kinases, have been implicated in neuronal development and synaptic plasticity. SFKs are critical for the regulate of N-methyl-D-aspartic acid receptor (NMDAR) 2B subunit phosphorylation by various transmembrane receptors, e.g., G-protein coupled receptors (GPCRs), EphB receptors (EphBRs), increased intracellular calcium, epidermal growth factor (EGF) and other growth factors, and thus contribute to the development of chronic pain. SFKs have also been regarded as important points of convergence of intracellular signalling components for the regulation of microglial functions and the immune response. Additionally, the intrathecal administration of SFK inhibitors significantly alleviates mechanical allodynia in different chronic pain models. Here, we reviewed the current evidence for the role of SFKs in the development of chronic pain caused by complete Freund's adjuvant (CFA) injection, peripheral nerve injury (PNI), streptozotocin (STZ) injection and bone metastasis. Moreover, the role of SFKs in the development of morphine tolerance is also discussed. The regulation of SFKs therefore has emerged as a potential therapeutic target for the treatment of chronic pain in terms of safety and efficacy.