IL-4はM2マクロファージを誘導し、オピオイドを介して持続的な鎮痛作用を産生する

IL-4 induces M2 macrophages to produce sustained analgesia via opioids.

• Melih Ö Celik
• Dominika Labuz
• Jacqueline Keye
• Rainer Glauben
• Halina Machelska

抄録

IL-4は多動性抗炎症性サイトカインであり、神経系の損傷後に神経保護作用を示すことがあります。IL-4の有益な作用は、プロ炎症性サイトカインなどの炎症性メディエーターの作用を鈍化させることに起因すると考えられている。ここでは、IL-4がM2マクロファージにオピオイドペプチドを継続的に産生させ、痛みを改善することを実証している。マウスの神経損傷部位にIL-4を投与すると、F4/80+マクロファージは、オピオイドペプチド（Met-エンケファリン、β-エンドルフィン、ダイノルフィンA 1-17）を合成するプロ炎症性M1から抗炎症性M2の表現型へと変化した。これらの効果は、IL-4治療を超えて、ニューロパシー誘発性の機械的過敏症の長期的な減衰を伴っていた。このIL-4による鎮痛効果は、オピオイドペプチド抗体やオピオイド受容体（δ、μ、κ）アンタゴニストを神経に塗布することで減少し、局所的なオピオイド系の関与を確認した。M2マクロファージの参加は、IL-4ドナーからのF4/80+マクロファージを神経に注射したマウスの鎮痛によって支持された。合わせて、IL-4で誘導されたM2マクロファージは、損傷した神経にオピオイドペプチドを産生し、末梢のオピオイド受容体を活性化して痛みを軽減させた。内在性M2マクロファージのオピオイドを介した作用を促進することは、病的疼痛に取り組むための戦略であると考えられる。

IL-4 is a pleiotropic antiinflammatory cytokine, which can be neuroprotective after nervous system injury. The beneficial actions of IL-4 are thought to result from the blunting of action of inflammatory mediators, such as proinflammatory cytokines. Here, we demonstrate that IL-4 induces M2 macrophages to continuously produce opioid peptides and ameliorate pain. IL-4 application at injured nerves in mice shifted F4/80+ macrophages from the proinflammatory M1 to the antiinflammatory M2 phenotype, which synthesized opioid peptides (Met-enkephalin, β-endorphin, and dynorphin A 1-17). These effects were accompanied by a long-lasting attenuation of neuropathy-induced mechanical hypersensitivity, beyond the IL-4 treatment. This IL-4-induced analgesia was decreased by opioid peptide antibodies and opioid receptor (δ, μ, κ) antagonists applied at injured nerves, which confirms the involvement of the local opioid system. The participation of M2 macrophages was supported by analgesia in recipient mice injected at injured nerves with F4/80+ macrophages from IL-4-treated donors. Together, IL-4-induced M2 macrophages at injured nerves produced opioid peptides, which activated peripheral opioid receptors to diminish pain. Fostering the opioid-mediated actions of intrinsic M2 macrophages may be a strategy to tackle pathological pain.