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光反応性と皮膚沈着に基づく構造変化を有する皮膚適用化学物質の光毒性リスク評価
Phototoxic risk assessment of dermally-applied chemicals with structural variety based on photoreactivity and skin deposition.
PMID: 32088184 DOI: 10.1016/j.yrtph.2020.104619.
抄録
これまでに光化学的データと薬物動態（PK）データを組み合わせた光毒性リスク評価システムが提案されており、同系列の化学物質について信頼性の高い光毒性リスク予測を行うことができた。本研究では、初めての試みとして、多様な構造を有する皮膚適用化学物質を対象に、光毒性リスク評価のためのスクリーニングシステムの実現可能性を検証することを目的とした。2-アセトナフタレン，4'-メチルベンジリデン樟脳，6-メチルクマリン，N-メチルアントラニル酸メチル，スルイソベンゾンの光化学的性質を紫外線吸収と活性酸素種の発生の観点から評価し，ラットの皮膚に適用した場合のPKプロファイルを評価した。その結果、いずれの試験薬も強いUVA/B吸収を示し、モル消光係数は3000M・cm以上であり、照射した2-アセトナフタレン、6-メチルクマリン、メチルN-メチルアントラニル酸塩は有意な活性酸素の発生を示した。2-アセトナフタレンと4'-メチルベンジリデン樟脳は、他の試験薬と比較して皮膚への沈着量が多く、長時間持続することが示された。光化学的およびPKデータから、2-アセトナフタレンは強力な光毒性リスクを有すると予測された。得られたデータを統合して予測した光毒性リスクは、ラットの皮膚で観察されたin vivo光毒性とほぼ一致していた。光化学的データとPKデータを用いたスクリーニング戦略は、高い予測能力を有し、化学物質の光安全性評価に広く適用可能であると考えられた。
Combined use of photochemical and pharmacokinetic (PK) data for phototoxic risk assessment was previously proposed, and the system provided reliable phototoxic risk predictions of chemicals in same chemical series. This study aimed to verify the feasibility of the screening system for phototoxic risk assessment on dermally-applied chemicals with wide structural diversity, as a first attempt. Photochemical properties of test chemicals, 2-acetonaphthalene, 4'-methylbenzylidene camphor, 6-methylcoumarin, methyl N-methylanthranilate, and sulisobenzone, were evaluated in terms of UV absorption and reactive oxygen species (ROS) generation, and PK profiles of the test chemicals in rat skin were characterized after dermal co-application. All test chemicals showed strong UVA/B absorption with molar extinction coefficients of over 3000 M⋅cm, and irradiated 2-acetonaphthalene, 6-methylcoumarin, and methyl N-methylanthranilate exhibited significant ROS generation. Dermally-applied 2-acetonaphthalene and 4'-methylbenzylidene camphor indicated high and long-lasting skin deposition compared with the other test chemicals. Based on the photochemical and PK data, 2-acetonaphthalene was predicted to have potent phototoxic risk. The predicted phototoxic risk of the test chemicals by integration of obtained data was mostly consistent with their in vivo phototoxicity observed in rat skin. The screening strategy employing photochemical and PK data would have high prediction capacity and wide applicability for photosafety evaluation of chemicals.
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