グルコシルセラミド関連スフィンゴ脂質はゴーシェ病患者のがんリスク上昇に関与しているか？レビューと仮説

Are Glucosylceramide-Related Sphingolipids Involved in the Increased Risk for Cancer in Gaucher Disease Patients? Review and Hypotheses.

• Patricia Dubot
• Leonardo Astudillo
• Nicole Therville
• Frédérique Sabourdy
• Jérôme Stirnemann
• Thierry Levade
• Nathalie Andrieu-Abadie

抄録

セラミドとその異化産物であるスフィンゴシンとスフィンゴシン1-リン酸は、悪性腫瘍の発生や抗がん剤への反応における役割が広範囲に記述されてきた。さらに、セラミドをβ-グルコシルセラミドに変換する哺乳類の酵素であるグルコシルセラミド合成酵素が、化学療法から腫瘍細胞を保護する効果があることは、多くの文献で指摘されています。がんの進行におけるβ-グルコシルセラミドおよびその分解産物の寄与については、あまり知られていない。本章では、まず、β-グルコシルセラミドのリソソーム分解の欠損によって特徴づけられる先天的な障害であるゴーシェ病の患者における癌発症リスクの増加について報告している、発表された臨床結果と個人的な臨床観察をレビューします。リソソソームのβ-グルコシルセラミダーゼ、β-グルコシルセラミドおよび/またはβ-グルコシルフィンゴシンと癌の様々な特徴との間の機序的な関連性について、これまでに述べられてきたことをレビューする。さらに、ゴーシェ病マウスモデルにおいて、メラノーマ腫瘍の増殖が促進されることを示しています。最後に、β-グルコシルセラミダーゼタンパク質とその脂質基質および／または下流生成物の潜在的な役割について議論する。

The roles of ceramide and its catabolites, i.e., sphingosine and sphingosine 1-phosphate, in the development of malignancies and the response to anticancer regimens have been extensively described. Moreover, an abundant literature points to the effects of glucosylceramide synthase, the mammalian enzyme that converts ceramide to β-glucosylceramide, in protecting tumor cells from chemotherapy. Much less is known about the contribution of β-glucosylceramide and its breakdown products in cancer progression. In this chapter, we first review published and personal clinical observations that report on the increased risk of developing cancers in patients affected with Gaucher disease, an inborn disorder characterized by defective lysosomal degradation of β-glucosylceramide. The previously described mechanistic links between lysosomal β-glucosylceramidase, β-glucosylceramide and/or β-glucosylphingosine, and various hallmarks of cancer are reviewed. We further show that melanoma tumor growth is facilitated in a Gaucher disease mouse model. Finally, the potential roles of the β-glucosylceramidase protein and its lipidic substrates and/or downstream products are discussed.