一般的なガンマ鎖サイトカイン阻害剤としてのセファゾリンの抗炎症性の可能性

The anti-inflammatory potential of cefazolin as common gamma chain cytokine inhibitor.

• Barbara Żyżyńska-Granica
• Bartosz Trzaskowski
• Małgorzata Dutkiewicz
• Oliwia Zegrocka-Stendel
• Maja Machcińska
• Katarzyna Bocian
• Magdalena Kowalewska
• Katarzyna Koziak

抄録

炎症性サイトカインの特異的な阻害剤の探索は、炎症性および自己免疫疾患のために設計された効果的な治療法の可能性をもたらしている。安全な第一世代のセファロスポリン系抗生物質であるセファゾリンは、インターロイキン15（IL-15）受容体サブユニットα（IL-15Rα）と特異的に相互作用し、IL-15依存性のTNF-αおよびIL-17合成を阻害することが最近明らかにされている。本研究の目的は、共通のサイトカイン受容体γ鎖（γ）を共有する4つのサイトカインであるIL-2, IL-4, IL-15, IL-21に対するセファゾリンの活性を明らかにすることであった。シリコでの分子ドッキングにより、IL-2/IL-15Rβサブユニット内の2つのセファゾリン結合部位と、γサブユニット内の2つの潜在的な結合部位が明らかになった。インビトロでは、セファゾリンは、IL-2、IL-4およびIL-15刺激後のPBMC（末梢血単核細胞）の増殖を減少させ、IFN-γ、IL-17およびTNF-αの産生を減少させました。の産生を抑制し、単球由来樹状細胞のCD11cのIL-4依存性発現を抑制し、JAK3のリン酸化を抑制することが示唆された。この結果から、セファゾリンは、γ受容体依存性サイトカインであるIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21の全てに対して阻害活性を発揮する可能性が示唆された。

A continuing quest for specific inhibitors of proinflammatory cytokines brings promise for effective therapies designed for inflammatory and autoimmune disorders. Cefazolin, a safe, first-generation cephalosporin antibiotic, has been recently shown to specifically interact with interleukin 15 (IL-15) receptor subunit α (IL-15Rα) and to inhibit IL-15-dependent TNF-α and IL-17 synthesis. The aim of this study was to elucidate cefazolin activity against IL-2, IL-4, IL-15 and IL-21, i.e. four cytokines sharing the common cytokine receptor γ chain (γ). In silico, molecular docking unveiled two potential cefazolin binding sites within the IL-2/IL-15Rβ subunit and two within the γ subunit. In vitro, cefazolin decreased proliferation of PBMC (peripheral blood mononuclear cells) following IL-2, IL-4 and IL-15 stimulation, reduced production of IFN-γ, IL-17 and TNF-α in IL-2- and IL-15-treated PBMC and in IL-15 stimulated natural killer (NK) cells, attenuated IL-4-dependent expression of CD11c in monocyte-derived dendritic cells and suppressed phosphorylation of JAK3 in response to IL-2 and IL-15 in PBMC, to IL-4 in TF-1 (erythroleukemic cell line) and to IL-21 in NK-92 (NK cell line). The results of the study suggest that cefazolin may exert inhibitory activity against all of the γ receptor-dependent cytokines, i.e. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL-21.