慢性的な母親のインターロイキン17と自閉症に関連する皮質の遺伝子発現、神経生物学、および行動

Chronic maternal interleukin-17 and autism-related cortical gene expression, neurobiology, and behavior.

抄録

妊娠中の慢性的な炎症（子癇前症、糖尿病など）は、自閉症スペクトラム障害（ASD）などの子孫の神経発達障害のリスク増加と関連している。しかし、妊娠中の慢性炎症モデルがほとんど検証されていないため、母親の介入によって標的となりうるこのような曝露のメディエーターは不明である。神経発達障害や妊娠性疾患に関与する炎症性サイトカインであるインターロイキン17（IL-17）は、その媒介因子の1つと考えられる。慢性的な母親のIL-17が子孫に与える影響を調べるため、C57BL/6Jの雌犬に妊娠中、IL-17Aを継続的に投与した。子孫は、体重、皮質体積、遺伝子発現、細胞組成、成体行動を評価した。IL-17Aを投与した子孫は、胎生18日目（E18）および成体において、体格および皮質の大きさが減少した。E18の皮質のmRNA配列を調べたところ、男性では320の異なる発現遺伝子が見つかったが、女性ではなかった。これらの遺伝子は、ASD（サイモンズ財団自閉症研究イニシアチブ）、シナプス、細胞周期の各遺伝子で有意に濃縮されていた。成人期になると、男性では新皮質のグリア細胞の密度と遺伝子発現が減少し、GABA作動性シナプスの遺伝子発現が増加した。さらに、IL-17Aを投与した雄の子孫は、雌ではなく不安様行動が減少した。雄の社会的アプローチ障害は、新皮質のGABA作動性シナプス遺伝子の発現と負の相関があった。慢性的な妊娠中のIL-17Aは、オスの子孫にASD様の表現型を早期にかつ持続的に引き起こすのに十分であった。このことは、ASDにおける男性偏重、皮質発達の変化、行動学的所見を反映しており、母親の慢性的なIL-17が子孫のASD発症に寄与していることが示唆された。さらに、胎児期のシナプス遺伝子や細胞周期遺伝子の制御異常から、成人期のグリア、抑制性シナプス、行動の障害に至る軌跡は、母体のIL-17が子孫に及ぼす慢性的な影響のメカニズムを示唆している。

Chronic inflammation during pregnancy (e.g., preeclampsia, diabetes) is linked to increased risk for offspring neurodevelopmental disorders such as autism spectrum disorder (ASD). However, mediators of such exposures that could be targeted with maternal intervention are unclear, as few chronic gestational inflammation models have been tested. One potential mediator is interleukin-17 (IL-17), a pro-inflammatory cytokine implicated in neurodevelopmental disorders and gestational disease. To test chronic maternal IL-17 impacts on offspring, C57BL/6J dams were administered IL-17A continuously throughout pregnancy. Offspring were assessed for body weight; cortical volume, gene expression, and cellular composition; and adult behavior. IL-17A-condition offspring exhibited decreased somatic and cortical size at embryonic day 18 (E18) and as adults. mRNA sequencing of E18 cortex revealed 320 differentially expressed genes in males, but none in females. These were significantly enriched for ASD (Simons Foundation Autism Research Initiative), synaptic, and cell cycle genes. By adulthood, neocortical glial cell density and gene expression were decreased, while GABAergic synaptic gene expression was increased in males. Furthermore, IL-17A-condition male but not female offspring exhibited reduced anxiety-like behavior. Social approach deficits in males were negatively correlated with neocortical GABAergic synaptic gene expression. Chronic gestational IL-17A was sufficient to cause ASD-like phenotypes early and persistently in male offspring. This echoes the male bias, altered cortical development, and behavioral findings in ASD, suggesting that chronic maternal IL-17 contributes to offspring ASD pathogenesis. Furthermore, the trajectory from embryonically dysregulated synaptic and cell cycle genes to disrupted adult glia, inhibitory synapses, and behavior suggests a mechanism for chronic maternal IL-17 effects on offspring.