ピルビン酸脱水素酵素欠損症：形態学的・代謝学的効果、動物モデルを作成して治療法を探る

Pyruvate dehydrogenase deficiency: morphological and metabolic effects, creation of animal model to search for curative treatment.

• A Ebertowska
• B Ludkiewicz
• I Klejbor
• N Melka
• J Moryś

抄録

脳やその他の臓器の主なエネルギー源はグルコースです。すべての組織のエネルギーを得るためには、グルコースは解糖を通過しなければならない;その後、ピルビン酸としてそれはピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）によってアセチル-CoAに変換され、最後にクエン酸サイクルに入る。これらの段階のいずれかが障害されると何が起こるのでしょうか？PDCのサブユニットをコードする遺伝子に変異があると、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症になります。PDC活性の異常は、重度の代謝異常や脳の奇形につながります。ピルビン酸脱水素酵素欠損症の発症とメカニズムをよりよく理解するために、この病気のマウスモデルが作成されました。その結果、神経細胞密度の低下、灰白質の異所見、胼胝体や錐体の縮小など、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症の患者さんと同様の脳構造の奇形が見られました。ピルビン酸脱水素酵素欠損症の有効な治療法はまだありません。有望な治療法は、エネルギー源としてブドウ糖をケトン体に置き換えるケト原性食であるように思われた。研究では、ケトジェニックダイエットは乳酸アシドーシスを減少させ、脳の奇形を抑制することが示されているが、幼児期の死亡率ではない。最新の報告では、フェニル酪酸が脳内のPDHの不活性型のレベルを低下させるため、脳内のPDCのレベルを上昇させるという。ヒト線維芽細胞とゼブラフィッシュのPDC欠損モデルを用いた実験では、フェニル酪酸がPDC欠損症の治療薬として有望であることが示された。本総説では、PDC欠損症の代謝・形態学的影響に関する重要な知見と治療法のための研究をまとめた。

The main source of energy for brain and other organs is glucose. To obtain energy for all tissue, glucose has to come through glycolysis; then as pyruvate it is converted to acetyl-CoA by pyruvate dehydrogenase complex (PDC) and finally enters citric acid cycle. What happens when one of these stages become disturb? Mutation in genes encoding subunits of PDC leads to pyruvate dehydrogenase deficiency. Abnormalities in PDC activity result in severe metabolic and brain malformations. For better understanding the development and mechanism of pyruvate dehydrogenase deficiency the murine model of this disease has been created. Studies on a murine model showed similar malformation in brain structures as in the patients suffered from pyruvate dehydrogenase deficiency such as reduced neuronal density, heterotopias of grey matter, reduced size of corpus callosum and pyramids. There is still no effective cure for PDC-deficiency. Promising therapy seemed to be ketogenic diet, which substitutes glucose to ketone bodies as a source of energy. Studies have shown that ketogenic diet decreases lactic acidosis and inhibits brain malformations, but not the mortality in early childhood. The newest reports say that phenylbutyrate increases the level of PDC in the brain, because it reduces the level of inactive form of PDH. Experiments on human fibroblast and zebra fish PDC-deficiency model showed that phenylbutyrate is promising cure to PDC-deficiency. This review summarizes the most important findings on the metabolic and morphological effects of PDC-deficiency and research for treatment therapy.