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神経細胞の塩化物押し出しを強化することで、神経障害性疼痛におけるα2/α3 GABAを介した鎮痛効果を回復させる
Enhancing neuronal chloride extrusion rescues α2/α3 GABA-mediated analgesia in neuropathic pain.
PMID: 32054836 PMCID: PMC7018745. DOI: 10.1038/s41467-019-14154-6.
抄録
神経障害性疼痛における疼痛過敏症の根底には脊髄抑制があると仮説が立てられている。明らかに矛盾したメカニズムが報告されており、鎮痛効果を得るための最良のターゲットについて疑問が生じている。ここでは、神経損傷が脊髄後角の抑制性シナプスの数の減少と関連していることを示す。逆説的なことに、この減少はBDNF-TrkBが介在するシナプスGABARのアップレギュレーションとα1-α2GABARサブユニットスイッチを伴う。しかし、L838,417が高用量で鎮痛を誘導できなかった背景には、Clextrusionの障害があり、その結果、Clgradientが崩壊し、ベンゾジアゼピンの治療窓が劇的に制限されていることを示した。一方、KCC2活性を高めることでL838,417の鎮痛作用が増強されるだけでなく、高用量での鎮痛作用も回復し、適切なGABARサブタイプへのターゲティングとClhomeostasisの回復を組み合わせることで、病的疼痛における鎮痛のための新しい戦略が明らかになった。
Spinal disinhibition has been hypothesized to underlie pain hypersensitivity in neuropathic pain. Apparently contradictory mechanisms have been reported, raising questions on the best target to produce analgesia. Here, we show that nerve injury is associated with a reduction in the number of inhibitory synapses in the spinal dorsal horn. Paradoxically, this is accompanied by a BDNF-TrkB-mediated upregulation of synaptic GABARs and by an α1-to-α2GABAR subunit switch, providing a mechanistic rationale for the analgesic action of the α2,3GABAR benzodiazepine-site ligand L838,417 after nerve injury. Yet, we demonstrate that impaired Cl extrusion underlies the failure of L838,417 to induce analgesia at high doses due to a resulting collapse in Cl gradient, dramatically limiting the benzodiazepine therapeutic window. In turn, enhancing KCC2 activity not only potentiated L838,417-induced analgesia, it rescued its analgesic potential at high doses, revealing a novel strategy for analgesia in pathological pain, by combined targeting of the appropriate GABAR-subtypes and restoring Cl homeostasis.