カスパーゼ-8が癌細胞にリソソームを介した細胞死を誘導することを明らかにした

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Mol. Ther..2020 04;28(4):1078-1091. S1525-0016(20)30054-X. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.01.022.Epub 2020-01-21.

カスパーゼ-8が癌細胞にリソソームを介した細胞死を誘導することを明らかにした

Caspase-8 Induces Lysosome-Associated Cell Death in Cancer Cells.

Benfu Zhong
Miao Liu
Changsen Bai
Yuxia Ruan
Yuanyuan Wang
Li Qiu
Yang Hong
Xin Wang
Lifang Li
Binghui Li

PMID: 32053770 PMCID: PMC7132614. DOI: 10.1016/j.ymthe.2020.01.022.

抄録

アポトーシスの開始因子としてよく知られているカスパーゼ8は、細胞内では非アポトーシス的な役割を果たすことも明らかにされている。本研究では、カスパーゼ８が、カスパーゼの活性化やミトコンドリアの活性化に依存しない特殊な方法で細胞死を誘導することを明らかにした。カスパーゼ８がリソソームを脱酸させ、リソソーム膜を透過させることを明らかにしました。V-ATPaseは、リソソームの内腔を酸性化するマルチサブユニットプロトンポンプである。本研究では、カスパーゼ８がリソソームのV-ATPase（Vacuolar H-ATPase）のVドメインに結合し、Vドメインには結合せず、機能的なV-ATPaseのアセンブリーを阻害し、リソソソームをアルカリ化することを明らかにしました。さらに、カスパーゼ8のC末端が主にV-ATPaseとの相互作用に関与しており、癌細胞の生存を阻害するのに十分であることを示した。興味深いことに、タンパク質レベルに関係なく、細胞死の主な原因はカスパーゼ８の発現率である。以上のことから、我々は、これまで知られていなかったカスパーゼ８が媒介する細胞死の経路を明らかにし、カスパーゼ８が特異的な生理機能を発揮し、アポトーシス抵抗性癌の治療に応用できる可能性を示した。

Caspase-8, a well-characterized initiator of apoptosis, has also been found to play non-apoptotic roles in cells. In this study, we reveal that caspase-8 can induce cell death in a special way, which does not depend on activation of caspases and mitochondrial initiation. Instead, we prove that caspase-8 can cause lysosomal deacidification and thus lysosomal membrane permeabilization. V-ATPase is a multi-subunit proton pump that acidifies the lumen of lysosome. Our results demonstrate that caspase-8 can bind to the V domain of lysosomal Vacuolar H-ATPase (V-ATPase), but not the V domain, to block the assembly of functional V-ATPase and alkalinize lysosomes. We further demonstrate that the C-terminal of caspase-8 is mainly responsible for the interaction with V-ATPase and can suffice to inhibit survival of cancer cells. Interestingly, regardless of the protein level, it is the expression rate of caspase-8 that is the major cause of cell death. Taken together, we identify a previously unrevealed caspase-8-mediated cell death pathway different form typical apoptosis, which could render caspase-8 a particular physiological function and may be potentially applied in treatments for apoptosis-resistant cancers.