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VDAC1ユビキチン化を介したパーキンによるマイトファジーとアポトーシスの決定 | 日本語AI翻訳でPubMed論文検索 | WHITE CROSS 歯科医師向け情報サイト

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Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A..2020 02;117(8):4281-4291. 1909814117. doi: 10.1073/pnas.1909814117.Epub 2020-02-11.

VDAC1ユビキチン化を介したパーキンによるマイトファジーとアポトーシスの決定

Decision between mitophagy and apoptosis by Parkin via VDAC1 ubiquitination.

  • Su Jin Ham
  • Daewon Lee
  • Heesuk Yoo
  • Kyoungho Jun
  • Heejin Shin
  • Jongkyeong Chung
PMID: 32047033 PMCID: PMC7049170. DOI: 10.1073/pnas.1909814117.

抄録

VDAC1 はパーキンの重要な基質であり、マイトファジーとアポトーシスの調節を担っている。VDAC1は、PINK1に依存した方法でパーキンによってモノまたはポリユビキチン化されることを明らかにした。VDAC1のポリユビキチン化欠損(VDAC1 Poly-KR)はマイトファジーを阻害するが、モノユビキチン化欠損(VDAC1 K274R)はミトコンドリアカルシウムユニポーター(MCU)チャネルを介したミトコンドリアカルシウムの取り込みを促進することでアポトーシスを促進することがわかった。ヒト VDAC1 K274R に対応する Porin K273R を発現するトランスジェニックハエは、運動器機能障害やドーパミン作動性ニューロンの変性を含むパーキンソン病(PD)関連の表現型を示し、MCU およびミトコンドリアカルシウムの取り込みを抑制することで緩和されます。我々の知見とPDの関連性をさらに確認するために、PD患者で発見されたパーキンのミスセンス変異T415Nを同定した。この変異はVDAC1の一塩基化を誘導する能力を欠いているが、ポリユビキチン化は維持されている。興味深いことに、ヒトのパーキンT415Nに対応するパーキンT433Nは、-ヌルハエのPD関連の表現型を救済することができなかった。これらの結果は、VDAC1の一塩基化がアポトーシスを制御することでPDの病態に重要な役割を果たしていることを示唆している。

VDAC1 is a critical substrate of Parkin responsible for the regulation of mitophagy and apoptosis. Here, we demonstrate that VDAC1 can be either mono- or polyubiquitinated by Parkin in a PINK1-dependent manner. VDAC1 deficient with polyubiquitination (VDAC1 Poly-KR) hampers mitophagy, but VDAC1 deficient with monoubiquitination (VDAC1 K274R) promotes apoptosis by augmenting the mitochondrial calcium uptake through the mitochondrial calcium uniporter (MCU) channel. The transgenic flies expressing Porin K273R, corresponding to human VDAC1 K274R, show Parkinson disease (PD)-related phenotypes including locomotive dysfunction and degenerated dopaminergic neurons, which are relieved by suppressing MCU and mitochondrial calcium uptake. To further confirm the relevance of our findings in PD, we identify a missense mutation of Parkin discovered in PD patients, T415N, which lacks the ability to induce VDAC1 monoubiquitination but still maintains polyubiquitination. Interestingly, Parkin T433N, corresponding to human Parkin T415N, fails to rescue the PD-related phenotypes of -null flies. Taken together, our results suggest that VDAC1 monoubiquitination plays important roles in the pathologies of PD by controlling apoptosis.