ノンコーディングRNAの転写は、染色体トポロジーを変化させ、アイソタイプ特異的なクラススイッチ組換えを促進する

Noncoding RNA transcription alters chromosomal topology to promote isotype-specific class switch recombination.

• Gerson Rothschild
• Wanwei Zhang
• Junghyun Lim
• Pankaj Kumar Giri
• Brice Laffleur
• Yiyun Chen
• Mingyan Fang
• Yuling Chen
• Lekha Nair
• Zhi-Ping Liu
• Haiteng Deng
• Lennart Hammarström
• Jiguang Wang
• Uttiya Basu

抄録

すなわち、体細胞超変異（SHM）による免疫グロブリン重鎖および軽鎖（および）可変領域への点突然変異の導入と、IgHクラススイッチ組換え（CSR）による発現IgH定数領域のエクソンの変化による抗体エフェクター機能の変化である。SHMおよびCSRは、B細胞特異的活性化誘導性シチジンデアミナーゼ（AID）タンパク質、生殖細胞ノンコーディングRNAの転写、および3'調節領域（3'RR）スーパーエンハンサーの活性を必要とする。多くの転写制御要素（例えば、プロモーターやエンハンサー）は、アンド配列の内部に存在しているが、CSRを制御する外部の制御要素のクラスターが存在するかどうかという疑問が残っている。長いノンコーディングRNA（lncRNA）が検出されやすいRNAエキソーム欠損マウスB細胞を用いて、（lncRNA-CSRを発現する）を含む3つのRNA発現要素のクラスターを同定した。lncRNA-CSRの転写を欠いたマウスモデルから単離されたB細胞は、パイエルパッチのB細胞においても、ex vivo培養条件で培養されたB細胞においても、IgAに対するCSRの正常レベルの発現に失敗する。 lncRNA-CSRは、TAD内の染色体相互作用および3'RRスーパーエンハンサーとの長距離相互作用を変化させる近くのCTCF部位（CTCF）への調節タンパク質のリクルートを容易にするために、エンハンサー部位（）から発現される。IgA欠乏症のヒトは、正常集団と比較してこの遺伝子座に多型を示す。このように、我々は進化的に保存されたトポロジカル関連ドメイン(TAD)が、lncRNA(lncRNA-CSR)転写依存性のメカニズムを介して、パイエルパッチB細胞におけるIgAのCSRを調整することを証明した。

B cells undergo two types of genomic alterations to increase antibody diversity: introduction of point mutations into immunoglobulin heavy- and light-chain ( and ) variable regions by somatic hypermutation (SHM) and alteration of antibody effector functions by changing the expressed IgH constant region exons through IgH class switch recombination (CSR). SHM and CSR require the B cell-specific activation-induced cytidine deaminase (AID) protein, the transcription of germline noncoding RNAs, and the activity of the 3' regulatory region (3'RR) super-enhancer. Although many transcription regulatory elements (e.g., promoters and enhancers) reside inside the and sequences, the question remains whether clusters of regulatory elements outside control CSR. Using RNA exosome-deficient mouse B cells where long noncoding RNAs (lncRNAs) are easily detected, we identified a cluster of three RNA-expressing elements that includes (that expresses lncRNA-CSR). B cells isolated from a mouse model lacking lncRNA-CSR transcription fail to undergo normal levels of CSR to IgA both in B cells of the Peyer's patches and grown in ex vivo culture conditions. lncRNA-CSR is expressed from an enhancer site ( ) to facilitate the recruitment of regulatory proteins to a nearby CTCF site (CTCF) that alters the chromosomal interactions inside the TAD and long-range interactions with the 3'RR super-enhancer. Humans with IgA deficiency show polymorphisms in the locus compared with the normal population. Thus, we provide evidence for an evolutionarily conserved topologically associated domain (TAD) that coordinates IgA CSR in Peyer's patch B cells through an lncRNA (lncRNA-CSR) transcription-dependent mechanism.

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