アムバチニブ誘導体であるN-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-{チエノ3,2-dピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-カルボキサミドは、グルコース飢餓下でミトコンドリアを阻害し、腫瘍細胞を死滅させる

The Amuvatinib Derivative, N-(2H-1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-{thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}piperazine-1-carboxamide, Inhibits Mitochondria and Kills Tumor Cells under Glucose Starvation.

• Ran Marciano
• Hila Ben David
• Barak Akabayov
• Barak Rotblat

抄録

固形腫瘍内のグルコースレベルは、周囲の正常組織と比較して低いため、腫瘍細胞はこのような低グルコース条件に適応するために代謝を再プログラムすることを余儀なくされる。正常組織とは異なり、腫瘍細胞はグルコース飢餓を経験するため、グルコース飢餓時の生存をサポートする経路を標的とすることは、腫瘍学における興味深い治療戦略である。私たちはこれまでに、ハイスループットなスクリーニングを用いて、グルコース飢餓状態にさらされた細胞を選択的に死滅させる低分子を同定してきました。その一つがキナーゼ阻害剤アムバチニブでした。抗悪性腫瘍活性を有する可能性のある新規分子を同定するために、12種類のアムバチニブ誘導体を調達し、グルコース飢餓状態の腫瘍細胞に対する選択的毒性を試験した。アムバチニブ誘導体の一つである -(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-{チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-カルボキサミド（化合物6）は、グルコース飢餓状態にある腫瘍細胞に有効であることが判明しました。グルコース飢餓状態の細胞がミトコンドリアに依存していることが知られていますが、化合物6はミトコンドリア膜電位を阻害します。これらの知見は、グルコース飢餓下では腫瘍細胞がミトコンドリアに依存しているという概念を裏付けるものであり、化合物6はグルコース飢餓腫瘍の治療に抗腫瘍活性を発揮する可能性のある新しい分子であることを示しています。

Glucose levels inside solid tumors are low as compared with normal surrounding tissue, forcing tumor cells to reprogram their metabolism to adapt to such low glucose conditions. Unlike normal tissue, tumor cells experience glucose starvation, making the targeting of pathways supporting survival during glucose starvation an interesting therapeutic strategy in oncology. Using high-throughput screening, we previously identified small molecules that selectively kill cells exposed to glucose starvation. One of the identified compounds was the kinase inhibitor amuvatinib. To identify new molecules with potential antineoplastic activity, we procured 12 amuvatinib derivatives and tested their selective toxicity towards glucose-starved tumor cells. One of the amuvatinib derivatives, -(2H-1,3-benzodioxol-5-yl)-4-{thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl}piperazine-1-carboxamide, termed compound 6, was found to be efficacious in tumor cells experiencing glucose starvation. In line with the known dependence of glucose-starved cells on the mitochondria, compound 6 inhibits mitochondrial membrane potential. These findings support the concept that tumor cells are dependent on mitochondria under glucose starvation, and bring forth compound 6 as a new molecule with potential antitumor activity for the treatment of glucose-starved tumors.