TGF-βシグナル伝達はウミウナギの発生性胆道閉鎖症に重要な役割を果たしている

TGF-β Signaling Plays a Pivotal Role During Developmental Biliary Atresia in Sea Lamprey ().

• Yu-Wen Chung-Davidson
• Jianfeng Ren
• Chu-Yin Yeh
• Ugo Bussy
• Belinda Huerta
• Peter Joseph Davidson
• Steven Whyard
• Weiming Li

抄録

胆道閉鎖症（BA）は、原因不明の稀な新生児疾患である。胆嚢や胆管の変性、肝臓、腸、腎臓の奇形と同様に、胆嚢や胆管の変性を含む疾患のバリエーションの大規模なスペクトルにまたがる他の先天的な欠陥と一緒に、BAのケースの約10％が胎内で発生します。同様の発生変化は、ユニークな動物モデルであるウミヤツメ()にも見られます。器官の発生と変性の基礎となる保存された発生機構の可能性があるので、ウミヤツメの発生BAは、ヒトの胚性BAの基礎となる機構を推測するのに有用なモデルである可能性があります。我々は、肝胆道トランスクリプトームが BA のランドマークとなる段階間の移行を制御していると推論した。そこで、我々は、ウミヤツメの4つのステージ（M0（変成期0期・幼生期、BAなし、M2（変成期2期、BA発症）、M5（変成期5期、BA発症、肝細胞増殖・再編成亢進、JV（幼生期、BA完了））における肝細胞トランスクリプトームを、メッセンジャーRNAシーケンシングとKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway解析を用いて解析した。その結果、これらのステージ間の移行に関連した遺伝子発現パターンを発見した。特に、胆道変性期には、トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）、ヘッジホッグ、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスフォスフェート3-キナーゼ-Akt、Wnt、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路が関与していた。さらに、TGF-βシグナル伝達経路をアンタゴニストまたはsmall interfering RNAで阻害することにより、胆嚢および胆管の変性を遅らせることができた。 発達期BAにおける胆道系の変性には、特徴的な遺伝子発現パターンが関連していることが明らかになった。さらに、BA発症時にTGF-βシグナル伝達経路を阻害することで、胆道変性を遅延させる。

Biliary atresia (BA) is a rare neonatal disease with unknown causes. Approximately 10% of BA cases develop in utero with other congenital defects that span a large spectrum of disease variations, including degeneration of the gall bladder and bile duct as well as malformation of the liver, intestines, and kidneys. Similar developmental alterations are manifested in a unique animal model, the sea lamprey (), in which BA occurs naturally during metamorphosis. With the likelihood of conserved developmental mechanisms underlying organogenesis and degeneration, lamprey developmental BA may be a useful model to infer mechanisms underlying human embryonic BA. We reasoned that hepatobiliary transcriptomes regulate the transition between landmark stages of BA. Therefore, we examined sea lamprey hepatobiliary transcriptomes at four stages (M0, metamorphic stage 0 or larval stage, no BA; M2, metamorphic stage 2, onset of BA; M5, metamorphic stage 5, BA, and heightened hepatocyte proliferation and reorganization; and JV, juvenile, completion of BA) using messenger RNA sequencing and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway analyses. We found gene-expression patterns associated with the transition between these stages. In particular, transforming growth factor β (TGF-β), hedgehog, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase-Akt, Wnt, and mitogen-activated protein kinase pathways were involved during biliary degeneration. Furthermore, disrupting the TGF-β signaling pathway with antagonist or small interfering RNA treatments at the onset of BA delayed gall bladder and bile duct degeneration. Distinctive gene-expression patterns are associated with the degeneration of the biliary system during developmental BA. In addition, disrupting TGF-β signaling pathway at the onset of BA delayed biliary degeneration.

© 2019 The Authors. Hepatology Communications published by Wiley Periodicals, Inc., on behalf of the American Association for the Study of Liver Diseases.