Kv2.1チャネルは、動脈平滑筋の膜電位、Caチャネル機能、筋原性トーンの調節に相反する役割を果たしている

Kv2.1 channels play opposing roles in regulating membrane potential, Ca channel function, and myogenic tone in arterial smooth muscle.

• Samantha C O'Dwyer
• Stephanie Palacio
• Collin Matsumoto
• Laura Guarina
• Nicholas R Klug
• Sendoa Tajada
• Barbara Rosati
• David McKinnon
• James S Trimmer
• L Fernando Santana

抄録

動脈平滑筋細胞におけるKv2.1タンパク質の受容された役割は、サルコレムマにKチャネルを形成することである。Kv2.1チャネルの開通は膜の過分極を引き起こし、L型Ca1.2チャネルの活性を低下させ、細胞内Ca（[Ca]）を低下させ、平滑筋弛緩を引き起こす。このモデルの限界は、男性の動脈筋細胞からのデータのみに基づいていることである。ここでは、電気生理学とイメージングを組み合わせたアプローチを用いて、男性および女性の動脈筋細胞におけるKv2.1チャネルの役割を調べた。その結果、Kv2.1は通常の導電性の役割を果たしていることが確認されたが、Ca1.2チャネルのクラスタリングを促進するために、動脈筋細胞においても構造的な役割を果たしていることがわかった。Kv2.1チャネルの1%未満が導電性であり、膜の過分極を誘導している。逆説的に言えば、これらのクラスター内でのCa1.2-Ca1.2相互作用の構造的なクラスタリングと確率を高めることで、Kv2.1はCaの流入を増加させる。このようなKv2.1の機能的影響は、その発現レベルに依存しており、その発現レベルは性差によって異なる。雌の心筋細胞では、Kv2.1タンパク質の発現が雄の心筋細胞よりも高く、Kv2.1は導電性と構造的な役割を果たしている。雌の心筋細胞は、雄の心筋細胞よりもCa1.2クラスターが大きく、[Ca]が大きく、筋原性トーンが大きい。一方、雄の心筋細胞では、Kv2.1チャネルは膜電位を制御するが、Ca1.2チャネルのクラスタリングは制御しない。我々は、Kv2.1の機能が性に応じて変化するモデルを提案する：男性の場合、Kv2.1チャネルは膜電位を制御するが、女性の筋細胞ではKv2.1は電気的役割とCa1.2クラスタリングの二重の役割を果たす。このことは、動脈性心筋細胞における興奮性、[Ca]および筋原性緊張の性差制御に寄与していると考えられる。

The accepted role of the protein Kv2.1 in arterial smooth muscle cells is to form K channels in the sarcolemma. Opening of Kv2.1 channels causes membrane hyperpolarization, which decreases the activity of L-type Ca1.2 channels, lowering intracellular Ca ([Ca]) and causing smooth muscle relaxation. A limitation of this model is that it is based exclusively on data from male arterial myocytes. Here, we used a combination of electrophysiology as well as imaging approaches to investigate the role of Kv2.1 channels in male and female arterial myocytes. We confirmed that Kv2.1 plays a canonical conductive role but found it also has a structural role in arterial myocytes to enhance clustering of Ca1.2 channels. Less than 1% of Kv2.1 channels are conductive and induce membrane hyperpolarization. Paradoxically, by enhancing the structural clustering and probability of Ca1.2-Ca1.2 interactions within these clusters, Kv2.1 increases Ca influx. These functional impacts of Kv2.1 depend on its level of expression, which varies with sex. In female myocytes, where expression of Kv2.1 protein is higher than in male myocytes, Kv2.1 has conductive and structural roles. Female myocytes have larger Ca1.2 clusters, larger [Ca], and larger myogenic tone than male myocytes. In contrast, in male myocytes, Kv2.1 channels regulate membrane potential but not Ca1.2 channel clustering. We propose a model in which Kv2.1 function varies with sex: in males, Kv2.1 channels control membrane potential but, in female myocytes, Kv2.1 plays dual electrical and Ca1.2 clustering roles. This contributes to sex-specific regulation of excitability, [Ca], and myogenic tone in arterial myocytes.

Copyright © 2020 the Author(s). Published by PNAS.