デクスメデトミジンのリポ多糖類誘発性急性腎障害に対する効果と細胞培養におけるミトコンドリア機能

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Biomed. Pharmacother..2020 May;125:109912. S0753-3322(20)30102-5. doi: 10.1016/j.biopha.2020.109912.Epub 2020-01-31.

デクスメデトミジンのリポ多糖類誘発性急性腎障害に対する効果と細胞培養におけるミトコンドリア機能

Effects of dexmedetomidine on lipopolysaccharide-induced acute kidney injury in rats and mitochondrial function in cell culture.

Natsue Kiyonaga
Takahiro Moriyama
Yuichi Kanmura

PMID: 32014689 DOI: 10.1016/j.biopha.2020.109912.

抄録

目的:

デクスメデトミジン（DEX）がリポ多糖（LPS）誘発性急性腎障害（AKI）における腎障害を改善するメカニズムを調べ、TNF-αまたはDEXがミトコンドリア機能および腎障害にどのように影響するかを検討する。

PURPOSE: To investigate the mechanisms through which dexmedetomidine (DEX) could improve the renal injury in lipopolysaccharide (LPS)-induced acute kidney injury (AKI) and examine how TNF-α or DEX might affect mitochondrial function and renal injury.

方法:

生体内実験では、偽薬群、LPS群、およびLPS+DEX群に無作為に割り付けられた24匹のラットが関与していた。血清クレアチニン、乳酸、TNF-α、IL-1β、IL-6濃度、尿中8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）濃度を実験開始から0、3、6時間後に測定した。組織病理学的検査を行い、LPSによる腎損傷の程度とDEXの投与による回復を決定した。in vitroでは、ヒト胚性腎293細胞を、基底条件で、オリゴマイシン、カルボニルシアニド-p-トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン、アンチマイシンA、およびロテノンを添加して酸素消費率（OCR）を測定する前に、細胞内活性酸素種（ROS）レベルと同様に、24時間、いくつかの濃度のTNF-αおよびDEXの有無（コントロール）で処理した。

METHODS: In vivo experiments involved 24 rats randomly allocated to a sham group, an LPS group, and an LPS + DEX group. Serum creatinine, lactate, TNF-α, IL-1β, and IL-6 concentrations, as well as urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) levels, were measured 0, 3, and 6 h after the start of the experiments. Histopathological examinations were performed to determine the extent of LPS-induced renal injury and recovery by administration of DEX. in vitro, human embryonic kidney 293 cells were treated with or without (control) several concentrations of TNF-α and DEX for 24 h before measurements of the oxygen consumption rate (OCR) under basal conditions and with the addition of oligomycin, carbonylcyanide-p-trifluoromethoxyphenylhydrazone, antimycin A, and rotenone, as well as intracellular reactive oxygen species (ROS) levels.

結果:

DEXはLPSによる血清クレアチニンおよびIL-6濃度の上昇を抑制した。LPS投与は腎臓の組織学的損傷を引き起こしたが、DEXはそのような損傷を防いだ。In vitroでは、DEXはTNF-αにより誘発された基底OCRおよび活性酸素濃度の上昇を抑制し、TNF-αにより誘発されたATP産生の低下を抑制した。

RESULTS: DEX attenuated LPS-induced increases in serum creatinine and IL-6 concentrations. LPS administration caused histological tissue damage in the kidney, but DEX prevented such damage. In vitro, DEX suppressed TNF-α-induced increases in basal OCR and ROS levels and inhibited decreases of ATP production induced by TNF-α.

結論:

DEXは、腎細胞における酸素消費や低酸素を抑制したり、TNF-αを介してミトコンドリア機能障害を改善したりすることで、腎臓の細胞や組織を保護する効果があると考えられています。これらの結果から、DEXは敗血症性AKIの治療において重要な治療標的となる可能性があります。

CONCLUSION: DEX has protective effects for cells and tissues of the kidney by inhibiting oxygen consumption and hypoxia or by improving mitochondrial dysfunction via TNF-α in the renal cells. These results might point to DEX being an important new therapeutic target for the treatment of septic AKI.